Homeostaza snu w chorobie Parkinsona

Czuwanie w PD jest często przerywane przez epizody snu, nawet sen z szybkimi ruchami gałek ocznych (REM), podczas gdy nocny sen jest zakłócany przez nieprawidłowe zakłócenia aktywności ruchowej, takie jak zaburzenie zachowania podczas snu REM (RBD) lub okresowe ruchy kończyn (PLMS). Kilka linii dowodów sugeruje ścisły związek między zmianami snu i czuwania a degeneracją dopaminergiczną w PD(1-7), podczas gdy zaburzenia snu zwykle poprzedzają kliniczny początek motoryki o wiele lat (8,9). Z drugiej strony, poranna poprawa sprawności motorycznej jest często wymieniana przez pacjentów, głównie u osób z długim czasem trwania choroby i fluktuacjami motorycznymi (10,11). Warto zauważyć, że ten sam stan czujności może głęboko wpływać na niektóre cechy kliniczne choroby Parkinsona (na przykład sztywność), jak również na aktywność neuronów zwojów podstawy mózgu(12).

Niewiele doniesień wykazało zmiany w architekturze snu: zaobserwowano zmniejszenie ilości SWS równolegle z czasem trwania choroby (13-15), ale jak dotąd żadne badanie nie dotyczyło wpływu snu na LID. Po rozwinięciu się tych nieprawidłowych ruchów są one trudne do leczenia i negatywnie wpływają na jakość życia oraz koszty leczenia pacjentów z PD (16,17). Chociaż lewodopa stanowi jak dotąd skuteczniejsze leczenie pacjentów z PD (18,19) w celu złagodzenia głównych objawów, takich jak bradykinezja/akinezja i sztywność (20), wraz z postępem choroby korzyści te są w pewnym stopniu znoszone przez pojawienie się dyskinezy (21). We wczesnych stadiach pacjenci z PD doświadczają raczej zadowalającej jakości życia, która jest utrudniona w zaawansowanych stadiach przez pojawienie się tych mimowolnych ruchów, często w szczytowym momencie działania lewodopy (16,22,23). Innymi słowy, gdy pacjenci doświadczają tych powikłań ruchowych (skrócenie odpowiedzi ruchowej i rozwój dyskinezy), podanie lewodopy bez wywołania dyskinezy staje się coraz trudniejsze (21,24-27).

Podjęto szereg wysiłków w celu znalezienia „czystych” leków przeciwdyskinetycznych, które są w stanie oddzielić działanie przeciwakinetyczne od odpowiedzi dyskinetycznej. Stwierdzono, że agoniści receptora serotoninergicznego są lekami przeciwko dyskinezie (28), jednak zaobserwowano, że mogą one również osłabiać skuteczność lewodopy (29-31). Na dzień dzisiejszy żadne skuteczne terapie kliniczne nie są w stanie złagodzić dyskinezy bez nasilenia parkinsonizmu.

Poczyniono wielkie wysiłki w celu wyjaśnienia patogenezy LID, podkreślając rolę pulsacyjnej stymulacji receptorów prążkowia przez leczenie dopaminergiczne (25), a ostatnio na zmiany molekularne mechanizmów postsynaptycznych (32,33) lub presynaptycznych (34). Chociaż nie uzyskano jednoznacznych wyników dotyczących patogenezy LID, istotnie kluczową rolę wydaje się odgrywać czas trwania choroby (tj. stopień degeneracji dopaminergicznej), a nie długotrwałe stosowanie lewodopy (22,23). Pogląd ten można wywnioskować z praktyki klinicznej, ale jest on również widoczny w parkinsonizmie indukowanym MPTP u ludzi, u którego rozległe uszkodzenie dopaminergiczne spowodowało w ciągu kilku dni rozwój dyskinez nie do odróżnienia od tych w postaci idiopatycznej (35).

Cel ogólny:

Badanie ma na celu 1) określenie nieprawidłowej homeostazy synaptycznej kory mózgowej, mierzonej za pomocą SWS i pobudzonych odpowiedzi EEG, jako kluczowych elementów rozwoju LID; 2) przeanalizować wpływ działania antydyskinetycznego rTMS na SWA u dodatkowych dziesięciu pacjentów z PD z LID.

Cele szczegółowe:

1. Dla porównania, w czterech grupach badanych (kontrola, de novo, zaawansowany bez dyskinezy i zaawansowany z dyskinezą) zmiany cech EEG snu NREM: wolna fala/wolna oscylacja i wrzeciona snu. Oczekuje się znacznego zmniejszenia fizjologicznej redukcji SWA u pacjentów z dyskinezą w porównaniu z innymi grupami.
2. Aby zidentyfikować homeostatyczną redukcję korowej siły synaptycznej (skalowanie w dół) w czterech kategoriach badanych poprzez porównanie późnego snu (tj. rano) SWA z wczesnym snem (tj. na początku nocy) SWA, a także porównując nocne zmiany amplitudy somatosensorycznych, słuchowych i wzrokowych odpowiedzi wywołanych EEG zarejestrowanych przed snem i po nim. Badanie ma na celu wykazanie zmniejszenia/braku fizjologicznego zmniejszenia masy ciała u pacjentów z dyskinezą w porównaniu z innymi grupami.
3. Analiza wpływu rTMS na SWA pacjentów z PD z LID w celu wykazania powrotu fizjologicznego zmniejszenia SWA u tych pacjentów równolegle do zmniejszenia dyskinezy.