Metoksyamina, cisplatyna i pemetreksed disodowy w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi lub międzybłoniakiem, których nie można usunąć chirurgicznie lub międzybłoniakiem opornym na pemetreksed disodowy i cisplatyną lub karboplatyną

Kryteria przyjęcia:

• Ramię A: zwiększenie dawki: pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym zaawansowanym guzem litym, dla którego standardowe leczenie nie jest dostępne lub dla którego obecny poziom dawki cisplatyny w skojarzeniu z pemetreksedem jest odpowiedni; =< 2 wcześniejsze schematy chemioterapii cytotoksycznej
• Grupa A poziom dawki 4 (75 mg/m^2 cisplatyny): pacjenci z potwierdzonym histologicznie, nieleczonym wcześniej chemioterapią, zaawansowanym, nieoperacyjnym guzem litym, dla którego wskazanym schematem leczenia jest pemetreksed w skojarzeniu z cisplatyną
• Ramię B (pierwszy etap II fazy TRC102 i pemetreksed): pacjenci ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej lub otrzewnej, u których doszło do progresji podczas leczenia lub nawrotu w ciągu 6 miesięcy od leczenia pemetreksedem i cisplatyną lub karboplatyną pierwszej linii leczenia; dozwolone jest leczenie interwencyjne
• Dozwolone jest uprzednie podanie pemetreksedu, z wyjątkiem poziomu dawki 4 Grupy A (cisplatyna 75 mg/m^2)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 70%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1500/ul
• Płytki >= 100 000/ul
• Hemoglobina >= 10,0 g/dl
• Czas protrombinowy lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Bilirubina całkowita < 1,5 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce lub =< 5 x GGN, jeśli choroba przerzutowa obejmuje wątrobę
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 (metoda Cockcrofta-Gaulta) dla pacjentów otrzymujących cisplatynę w skojarzeniu z pemetreksedem i >= 45 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów otrzymujących pemetreksed; 24-godzinny mocz do oznaczania klirensu kreatyniny jest dopuszczalny, jeśli obliczony klirens kreatyniny jest niewystarczający
• W przypadku pacjentów włączonych do Grupy B (pierwszy etap II fazy TRC102 i pemetreksed) wymagana jest mierzalna choroba zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) dla pacjentów z guzami litymi i zmodyfikowanymi kryteriami RECIST, jak opisali Byrne i Novak dla pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej; wysięk opłucnowy i wodobrzusze nie są uważane za mierzalne choroby
• Pacjenci muszą być w stanie połykać całe kapsułki; podanie przez sondę nosowo-żołądkową lub żołądkowo-jelitową (G) jest niedozwolone
• Wpływ TRC102 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że TRC102, jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu, mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed badaniem wstępu, na czas udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu przyjmowania badanych leków; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania TRC102, pemetreksedu i cisplatyny; zdolność do zajścia w ciążę definiuje się jako (z przyczyn innych niż medyczne): wiek >= 45 lat i brak miesiączki od >= 2 lat, brak miesiączki od < 2 lat bez usunięcia macicy i wycięcia jajników oraz wartość hormonu folikulotropowego w zakres pomenopauzalny po ocenie przedprocesowej (przesiewowej) lub po histerektomii, wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów; udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z właściwego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG; podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą faktycznego zabiegu, w przeciwnym razie pacjentka musi wyrazić chęć stosowania 2 odpowiednich metod mechanicznych przez cały okres badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 4 miesiące po ostatniej dawce badanych leków
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej; pacjenci po terapii celowanej będą musieli odczekać 2 tygodnie ze względu na krótki okres półtrwania leków; dozwolone jest leczenie bisfosfonianami
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu lub rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni z tego badania klinicznego; do udziału kwalifikują się pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu, u których choroba przerzutowa do mózgu pozostaje stabilna przez co najmniej 4 tygodnie bez konieczności stosowania leków steroidowych i przeciwpadaczkowych
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do TRC102 lub pemetreksedu i cisplatyny
• Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne interakcje metaboliczne i transportowe TRC102; w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy; formularz opisu przypadku musi uwzględniać jednoczesne stosowanie wszystkich innych leków, leków dostępnych bez recepty lub terapii alternatywnych
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ TRC102 jest środkiem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki TRC102, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona TRC102; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z TRC102; ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku; odpowiednie badania zostaną przeprowadzone u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci ze znanymi zaburzeniami związanymi z hemolizą
• Pacjenci z chorobą zakrzepowo-zatorową i leczeni przeciwzakrzepowo
• Pacjenci z wcześniejszą skumulowaną dawką cisplatyny > 300 mg/m2 (dotyczy tylko Grupy A)