Metoxiamina, cisplatino y pemetrexed disódico en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados o mesotelioma que no se puede extirpar mediante cirugía o mesotelioma refractario a pemetrexed disódico y cisplatino o carboplatino

Criterios de inclusión:

• Escalada de dosis del grupo A: pacientes con tumores sólidos avanzados probados histológica o citológicamente para los cuales no hay tratamientos estándar disponibles, o para quienes el nivel de dosis actual de cisplatino en combinación con pemetrexed es apropiado; =< 2 régimen previo de quimioterapia citotóxica
• Nivel de dosis 4 del grupo A (75 mg/m^2 de cisplatino): pacientes con tumores sólidos avanzados irresecables sin tratamiento previo con quimioterapia comprobada histológicamente para los cuales el régimen indicado es pemetrexed combinado con cisplatino
• Grupo B (primer estadio de la fase II de TRC102 y pemetrexed): pacientes con mesotelioma pleural o peritoneal maligno que habían progresado durante el tratamiento o que habían recidivado en los 6 meses siguientes al tratamiento con pemetrexed y cisplatino o carboplatino de primera línea; se permite el tratamiento intermedio
• Se permite pemetrexed previo, excepto el nivel de dosis 4 del Grupo A (cisplatino 75 mg/m^2)
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 -1 (Karnofsky >= 70%)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/uL
• Plaquetas >= 100.000/ul
• Hemoglobina >= 10,0 g/dl
• Tiempo de protrombina o índice internacional normalizado (INR) = < 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN)
• Bilirrubina total < 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN institucional o = < 5 x ULN si la enfermedad metastásica afecta al hígado
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o un aclaramiento de creatinina calculado >= 60 ml/min/1,73 m^2 (método de Cockcroft-Gault) para pacientes que reciben una combinación de cisplatino y pemetrexed y >= 45 ml/min/1,73 m^2 para pacientes que reciben pemetrexed; La orina de 24 horas para el aclaramiento de creatinina es aceptable si el aclaramiento de creatinina calculado es insuficiente
• Para los pacientes inscritos en el Grupo B (primer estadio de la fase II de TRC102 y pemetrexed) se requiere enfermedad medible de acuerdo con los criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) para pacientes con tumores sólidos y los criterios RECIST modificados según lo descrito por Byrne y Novak para pacientes con mesotelioma pleural maligno; el derrame pleural y la ascitis no se consideran enfermedades medibles
• Los pacientes deben poder tragar cápsulas enteras; No se permite la administración por sonda nasogástrica o gastrointestinal (G)
• Se desconocen los efectos de TRC102 en el feto humano en desarrollo; por esta razón y porque se sabe que TRC102, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del estudio. ingreso, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar los medicamentos del estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de TRC102, pemetrexed y cisplatino; la capacidad no fértil se define como (por razones distintas a las médicas): >= 45 años de edad y no ha tenido menstruaciones durante >= 2 años, amenorreica durante < 2 años sin histerectomía y ooforectomía y un valor de hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico en la evaluación previa al juicio (detección), o después de la histerectomía, la ooforectomía o la ligadura de trompas; la histerectomía u ovariectomía documentada debe ser confirmada con registros médicos del procedimiento real o confirmada por ultrasonido; la ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real; de lo contrario, la paciente debe estar dispuesta a usar 2 métodos de barrera adecuados durante todo el estudio, comenzando con la visita de selección hasta 4 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes; los pacientes que han recibido terapia dirigida deberán esperar 2 semanas debido a la corta vida media de los medicamentos; se permite el tratamiento con bisfosfonatos
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Los pacientes con metástasis cerebrales activas o meningitis carcinomatosa están excluidos de este ensayo clínico; Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas, cuya enfermedad metastásica cerebral se ha mantenido estable durante más o igual a 4 semanas sin requerir esteroides ni medicamentos anticonvulsivos son elegibles para participar.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a TRC102 o pemetrexed y cisplatino
• No se han realizado estudios para evaluar las posibles interacciones metabólicas y de transporte de TRC102; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas; el formulario de informe de caso debe capturar el uso concurrente de todos los demás medicamentos, medicamentos de venta libre o terapias alternativas
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque TRC102 es un agente con potencial para efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con TRC102, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con TRC102; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con TRC102; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Pacientes con trastornos conocidos asociados con hemólisis.
• Pacientes con enfermedad tromboembólica y en anticoagulación
• Pacientes con una dosis acumulada previa de cisplatino > 300 mg/m^2 (pertenece al Grupo A únicamente)