Metossiamina, cisplatino e pemetrexed disodico nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati o mesotelioma che non possono essere rimossi chirurgicamente o mesotelioma refrattario a pemetrexed disodico e cisplatino o carboplatino

Criterio di inclusione:

• Aumento della dose del braccio A: pazienti con tumori solidi avanzati istologicamente o citologicamente dimostrati per i quali non sono disponibili trattamenti standard o per i quali l'attuale livello di dose di cisplatino in combinazione con pemetrexed è appropriato; =< 2 precedente regime di chemioterapia citotossica
• Braccio A livello di dose 4 (75 mg/m^2 cisplatino): pazienti con tumori solidi non resecabili avanzati naïve alla chemioterapia istologicamente dimostrati per i quali il pemetrexed combinato con cisplatino è un regime indicato
• Braccio B (primo stadio della fase II di TRC102 e pemetrexed): pazienti con mesotelioma pleurico o peritoneale maligno che erano progrediti durante il trattamento con o avevano avuto una recidiva entro 6 mesi dal trattamento con pemetrexed e cisplatino o carboplatino in prima linea; il trattamento intermedio è consentito
• Il precedente pemetrexed è consentito ad eccezione del braccio A livello di dose 4 (cisplatino 75 mg/m^2)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 -1 (Karnofsky >= 70%)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/uL
• Piastrine >= 100.000/uL
• Emoglobina >= 10,0 g/dl
• Tempo di protrombina o rapporto internazionale normalizzato (INR) = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale < 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x ULN istituzionale o =< 5 x ULN se la malattia metastatica coinvolge il fegato
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN o una clearance della creatinina calcolata >= 60 ml/min/1,73 m^2 (metodo di Cockcroft-Gault) per i pazienti che ricevono una combinazione di cisplatino e pemetrexed e >= 45 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti trattati con pemetrexed; L'urina delle 24 ore per la clearance della creatinina è accettabile se la clearance della creatinina calcolata è insufficiente
• Per i pazienti arruolati nel braccio B (primo stadio della fase II di TRC102 e pemetrexed) è richiesta una malattia misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) per i pazienti con tumori solidi e criteri RECIST modificati come descritto da Byrne e Novak per pazienti con mesotelioma pleurico maligno; il versamento pleurico e l'ascite non sono considerati malattie misurabili
• I pazienti devono essere in grado di deglutire capsule intere; La somministrazione di sondini nasogastrici o gastrointestinali (G) non è consentita
• Gli effetti di TRC102 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti; per questo motivo e poiché TRC102 così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dello studio ingresso, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento dei farmaci in studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di TRC102, pemetrexed e cisplatino; il potenziale non fertile è definito come (per motivi diversi da quelli medici): >= 45 anni di età e non ha avuto mestruazioni per >= 2 anni, amenorrea per < 2 anni senza isterectomia e ovariectomia e un valore dell'ormone follicolo-stimolante nel intervallo postmenopausale su valutazione preprocessuale (screening), o dopo isterectomia, ovariectomia o legatura delle tube; l'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata dall'ecografia; la legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva altrimenti il ​​paziente deve essere disposto a utilizzare 2 metodi di barriera adeguati durante lo studio, a partire dalla visita di screening anche se 4 mesi dopo l'ultima dose di farmaci in studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• - Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima; i pazienti che hanno ricevuto una terapia mirata dovranno attendere 2 settimane a causa della breve emivita dei farmaci; è consentito il trattamento con bifosfonati
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• I pazienti con metastasi cerebrali attive o meningite carcinomatosa sono esclusi da questo studio clinico; i pazienti con metastasi cerebrali trattate, la cui malattia metastatica cerebrale è rimasta stabile per un periodo maggiore o uguale a 4 settimane senza richiedere steroidi e farmaci antiepilettici sono idonei a partecipare
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a TRC102 o pemetrexed e cisplatino
• Non sono stati condotti studi per valutare le potenziali interazioni metaboliche e di trasporto di TRC102; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto a base di erbe; il modulo di segnalazione del caso deve riportare l'uso concomitante di tutti gli altri farmaci, farmaci da banco o terapie alternative
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché TRC102 è un agente con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con TRC102, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con TRC102; questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con TRC102; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• Pazienti con disturbi noti associati all'emolisi
• Pazienti con malattia tromboembolica e in terapia anticoagulante
• Pazienti con una precedente dose cumulativa di cisplatino > 300 mg/m^2 (riguarda solo il braccio A)