Methoxyamine, cisplatine en dinatriumpemetrexed bij de behandeling van patiënten met vergevorderde solide tumoren of mesothelioom dat niet operatief kan worden verwijderd of mesothelioom dat ongevoelig is voor pemetrexeddinatrium en cisplatine of carboplatine

Inclusiecriteria:

• Arm A dosisescalatie: patiënten met histologisch of cytologisch bewezen gevorderde solide tumoren waarvoor geen standaardbehandelingen beschikbaar zijn, of voor wie het huidige dosisniveau van cisplatine in combinatie met pemetrexed geschikt is; =< 2 eerdere cytotoxische chemotherapie
• Arm A dosisniveau 4 (75 mg/m^2 cisplatine): patiënten met histologisch bewezen chemotherapie-naïeve gevorderde inoperabele solide tumoren waarvoor pemetrexed in combinatie met cisplatine een geïndiceerd regime is
• Arm B (eerste fase van fase II van TRC102 en pemetrexed): patiënten met maligne mesothelioom van de pleura of peritoneaal bij wie progressie was opgetreden tijdens de behandeling met of die binnen 6 maanden na de behandeling met pemetrexed en cisplatine of carboplatine frontline waren teruggekomen; tussenbehandeling is toegestaan
• Voorafgaande pemetrexed is toegestaan ​​behalve Arm A dosis niveau 4 (cisplatine 75 mg/m^2)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 -1 (Karnofsky >= 70%)
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/uL
• Bloedplaatjes >= 100.000/uL
• Hemoglobine >= 10,0 g/dl
• Protrombinetijd of internationaal genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Totaal bilirubine < 1,5 x ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN of =< 5 x ULN als levermetastasen betrokken zijn
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of een berekende creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault-methode) voor patiënten die een combinatie van cisplatine en pemetrexed krijgen en >= 45 ml/min/1,73 m^2 voor patiënten die pemetrexed krijgen; 24-uurs urine voor creatinineklaring is acceptabel als de berekende creatinineklaring onvoldoende is
• Voor patiënten die zijn opgenomen in arm B (eerste fase van fase II van TRC102 en pemetrexed) is meetbare ziekte vereist volgens de criteria voor responsevaluatie bij solide tumoren (RECIST) voor patiënten met solide tumoren en gewijzigde RECIST-criteria zoals beschreven door Byrne en Novak voor patiënten met kwaadaardig mesothelioom van de pleura; pleurale effusie en ascites worden niet als meetbare ziekte beschouwd
• Patiënten moeten hele capsules kunnen doorslikken; Nasogastrische of gastro-intestinale (G)-sonde toediening is niet toegestaan
• De effecten van TRC102 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; om deze reden en omdat bekend is dat zowel TRC102 als andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan het onderzoek binnenkomst, voor de duur van studiedeelname en 4 maanden na voltooiing van de studiemedicatie; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van TRC102, pemetrexed en cisplatine; niet-vruchtbaar zijn wordt gedefinieerd als (anders dan medische redenen): >= 45 jaar oud en heeft >= 2 jaar geen menstruatie gehad, < 2 jaar amenorroe zonder hysterectomie en ovariëctomie en een follikelstimulerend hormoongehalte in de postmenopauzale bereik na pretrial (screening) evaluatie, of na hysterectomie, ovariëctomie of afbinden van de eileiders; gedocumenteerde hysterectomie of ovariëctomie moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure of bevestigd door middel van echografie; afbinden van de eileiders moet worden bevestigd met medische verslagen van de eigenlijke procedure, anders moet de patiënt bereid zijn om 2 geschikte barrièremethoden te gebruiken tijdens het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 4 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddelen
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben ondergaan binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend; patiënten die gerichte therapie hebben gehad, moeten 2 weken wachten vanwege de korte halfwaardetijd van de geneesmiddelen; behandeling met bisfosfonaten is toegestaan
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met actieve hersenmetastasen of carcinomateuze meningitis zijn uitgesloten van deze klinische studie; patiënten met behandelde hersenmetastasen, bij wie de metastatische ziekte in de hersenen langer dan of gelijk aan 4 weken stabiel is gebleven zonder dat steroïden en anti-epileptica nodig zijn, komen in aanmerking voor deelname
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als TRC102 of pemetrexed en cisplatine
• Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om mogelijke metabole en transportinteracties van TRC102 te beoordelen; als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct; het casusrapportformulier moet het gelijktijdige gebruik van alle andere geneesmiddelen, vrij verkrijgbare medicijnen of alternatieve therapieën vastleggen
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat TRC102 een middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met TRC102, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met TRC102; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met TRC102; bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie; indien geïndiceerd zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen
• Patiënten met bekende aandoeningen geassocieerd met hemolyse
• Patiënten met trombo-embolische aandoeningen en anticoagulantia
• Patiënten met een eerdere cumulatieve dosis cisplatine > 300 mg/m^2 (alleen voor arm A)