Metoxiamin, cisplatin och dinatriumpemetrexed vid behandling av patienter med avancerade solida tumörer eller mesoteliom som inte kan avlägsnas genom kirurgi eller mesoteliom som är refraktärt mot pemetrexeddinatrium och cisplatin eller karboplatin

Inklusionskriterier:

• Arm A dosökning: patienter med histologiskt eller cytologiskt bevisade avancerade solida tumörer för vilka standardbehandlingar inte finns tillgängliga, eller för vilka den aktuella dosnivån av cisplatin i kombination med pemetrexed är lämplig; =< 2 tidigare cytotoxiska kemoterapiregimer
• Arm A dosnivå 4 (75 mg/m^2 cisplatin): patienter med histologiskt bevisad kemoterapi-naiva avancerade icke-opererbara solida tumörer för vilka pemetrexed kombinerat med cisplatin är en indicerad regim
• Arm B (första steget av fas II av TRC102 och pemetrexed): patienter med malignt pleuralt eller peritonealt mesoteliom som hade utvecklats under behandling med eller hade återkommit inom 6 månader efter att ha behandlats med pemetrexed och cisplatin eller karboplatin i frontlinjen; ingripande behandling är tillåten
• Tidigare pemetrexed är tillåtet förutom Arm A dosnivå 4 (cisplatin 75 mg/m^2)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 -1 (Karnofsky >= 70%)
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/ul
• Blodplättar >= 100 000/ul
• Hemoglobin >= 10,0 g/dl
• Protrombintid eller internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Totalt bilirubin < 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell ULN eller =< 5 x ULN om metastaserande sjukdom involverar lever
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller en beräknad kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault-metoden) för patienter som får kombination av cisplatin och pemetrexed och >= 45 ml/min/1,73 m^2 för patienter som får pemetrexed; 24 timmars urin för kreatininclearance är acceptabelt om det beräknade kreatininclearancen är otillräckligt
• För patienter inskrivna i arm B (första steget av fas II av TRC102 och pemetrexed) krävs en mätbar sjukdom enligt RECIST-kriterierna (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) för patienter med solida tumörer och modifierade RECIST-kriterier som beskrivs av Byrne och Novak för patienter med malignt pleuralt mesoteliom; pleurautgjutning och ascites anses inte vara mätbar sjukdom
• Patienter måste kunna svälja hela kapslar; administrering av nasogastrisk eller gastrointestinal (G)-slang är inte tillåten
• Effekterna av TRC102 på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning och eftersom TRC102 såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studien påbörjas inträde, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad studieläkemedel; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av TRC102, pemetrexed och cisplatin; icke-fertil ålder definieras som (av andra än medicinska skäl): >= 45 år och inte haft mens på >= 2 år, amenorré i < 2 år utan hysterektomi och ooforektomi och ett follikelstimulerande hormonvärde i postmenopausalt intervall vid förundersökning (screening) utvärdering, eller post hysterektomi, ooforektomi eller tubal ligering; dokumenterad hysterektomi eller ooforektomi måste bekräftas med medicinska journaler över själva ingreppet eller bekräftas med ultraljud; tubal ligering måste bekräftas med medicinska journaler över den faktiska proceduren, annars måste patienten vara villig att använda 2 adekvata barriärmetoder under hela studien, med början med screeningbesöket dock 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedel
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare; patienter som har fått riktad behandling kommer att behöva vänta i 2 veckor på grund av läkemedlens korta halveringstid; behandling med bisfosfonater är tillåten
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Patienter med aktiva hjärnmetastaser eller karcinomatös meningit utesluts från denna kliniska prövning; patienter med behandlade hjärnmetastaser, vars hjärnmetastaserande sjukdom har förblivit stabil i mer än eller lika med 4 veckor utan att behöva steroid- och anti-anfallsmediciner är berättigade att delta
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som TRC102 eller pemetrexed och cisplatin
• Inga studier har utförts för att bedöma potentiella metaboliska och transportinteraktioner av TRC102; som en del av inskrivningen/informerat samtycke, kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt; fallrapportformuläret måste fånga den samtidiga användningen av alla andra läkemedel, receptfria läkemedel eller alternativa terapier
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom TRC102 är ett medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med TRC102, bör amningen avbrytas om modern behandlas med TRC102; Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av potentialen för farmakokinetiska interaktioner med TRC102; dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi; lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat
• Patienter med kända störningar i samband med hemolys
• Patienter med tromboembolisk sjukdom och på antikoagulering
• Patienter med en tidigare kumulativ cisplatindos > 300 mg/m^2 (avser endast arm A)