Pembrolizumab z chemioradioterapią jako leczenie inwazyjnego raka pęcherza moczowego (PCR-MIB)

Kryteria przyjęcia:

1. Bądź chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie.
2. Mieć ukończone 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
3. Mają potwierdzone histologicznie rozpoznanie naciekającego mięśnie raka pęcherza moczowego T2-T4a, Nx lub N0. Pacjenci z guzami o mieszanej histologii komórek przejściowych/nieprzejściowych są dopuszczeni, ale rak z komórek przejściowych musi być dominującym typem histologicznym (>50%). Pacjenci z dominującą lub wyłącznie komórkami histologicznymi nieprzejściowymi nie są dopuszczani.
4. Musi przejść maksymalną przezcewkową resekcję guza pęcherza moczowego, uznaną przez urologa wykonującego resekcję za najbezpieczniejszą, w ciągu 42 dni od leczenia. Jeśli pacjent miał tylko biopsję/częściową resekcję i z innych powodów kwalifikuje się do włączenia do badania, przypadek należy ponownie omówić z urologiem kierującym, aby sprawdzić, czy dalsza resekcja byłaby wykonalna przed rozpoczęciem chemio-radioterapii.
5. Zdecydowali się nie poddawać radykalnej cystektomii lub nie kwalifikują się do radykalnej cystektomii.
6. Planowany do chemioradioterapii jako ostatecznego leczenia.
7. Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności ECOG

8. Wykazać odpowiednią funkcję narządów zgodnie z poniższą definicją, wszystkie badania przesiewowe w laboratoriach należy wykonać w ciągu 10 dni od zarejestrowania pacjenta w badaniu.

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC): ≥1,5 X 10^9/l
   • Płytki krwi: ≥100 X 10^9/L
   • Hemoglobina: ≥9 g/dl bez transfuzji lub zależności od EPO
   • Obliczony klirens kreatyniny ≥50 ml/min
   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy: ≤ 1,5 X GGN LUB
   • Bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej: > 1,5 GGN
   • AspAT i AlAT: ≤ 2,5 X GGN
   • Albumina: >25 g/dl
   • International Normalized Ration (INR) lub czas protrombinowy (PT): ≤1,5 ​​X ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe (o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów)
   • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT): ≤1,5 ​​X ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe (o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów)
9. Uczennica w wieku rozrodczym powinna mieć ujemną ciążę w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed rejestracją pacjentki. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
10. Uczestniczki w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania dwóch metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej w trakcie trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym to kobiety, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie miały miesiączki przez > 1 rok.
11. Uczestnicy płci męskiej powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.
12. Chcą wyrazić zgodę na wykorzystanie pobranych próbek guza, krwi i moczu, jak wyszczególniono w protokole, do przyszłych badań naukowych, w tym między innymi do wykrywania biomarkerów opartych na DNA, RNA i białkach.

Kryteria wyłączenia:

1. Ma współistniejące pozapęcherzowe (tj. cewka moczowa, moczowód lub miedniczka nerkowa) rak urotelialny nabłonka dróg moczowych. Pacjenci z zajęciem sterczowej cewki moczowej z rakiem urotelialnym (TCC), który został widocznie całkowicie usunięty i nie ma dowodów na inwazję podścieliska gruczołu krokowego, kwalifikują się.
2. Dowody na umiarkowane/ciężkie wodonercze związane z guzem, chyba że zastosowano stent lub wykonano nefrostomię w celu zachowania czynności nerek.
3. Rozległy lub wieloogniskowy rak pęcherza moczowego in situ (CIS) wykluczający leczniczą chemioradioterapię.
4. Masywne guzy T3/T4a nienadające się do leczenia (tj. >10 cm w dowolnym wymiarze); choroba z dodatnim węzłem
5. Dowody na obecność przerzutów odległych w tomografii komputerowej klatki piersiowej/brzucha/miednicy wykonanej w ciągu 42 dni przed włączeniem do badania. Pacjenci z węzłami chłonnymi miednicy uznanymi za „dodatnie” nie kwalifikują się do badania, chyba że histologiczne potwierdzenie największego najbardziej podejrzanego węzła jest ujemne pod względem złośliwości. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą przerzutową do OUN są wykluczeni z badania
6. Wcześniejsza radioterapia miednicy
7. Przeszedł wcześniej chemioterapię dożylną, celowaną terapię drobnocząsteczkową lub radioterapię w leczeniu raka pęcherza moczowego. Dopuszczalne jest wcześniejsze podanie dopęcherzowe BCG i mitomycyny.

8. Nie nadaje się do równoczesnej chemioradioterapii opartej na cisplatynie w oparciu o:

   • CTCAE v.4.03, Audiometryczny ubytek słuchu stopnia >2 (25 dB w dwóch kolejnych zakresach fal), jeśli wykonano go wcześniej.
   • CTCAE v.4.03, Neuropatia obwodowa stopnia >2
9. Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia.
10. Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub jest w trakcie ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub innej formy leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed rejestracją pacjenta. Pacjenci z niewydolnością kory nadnerczy otrzymujący steroidy w dawce zastępczej są dopuszczeni do badania.
11. Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
12. Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
13. Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
14. Wcześniejszy lub współistniejący znany dodatkowy nowotwór złośliwy w dowolnym miejscu, chyba że choroba jest wolna od choroby przez 5 lat. Wyjątek stanowi rak podstawnokomórkowy skóry lub rak płaskonabłonkowy skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub rak szyjki macicy in situ, dobrze zróżnicowany rak gruczołu krokowego w stadium T1a u mężczyzn (Gleason = 3+3, PSA <5)

15. Ma jakąkolwiek historię aktywnej choroby autoimmunologicznej, zespół Stevensa-Johnsona lub Guillain-Barre. Wyjątki to:

    • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy.
    • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu I, otrzymujący stałą dawkę insuliny, którzy również kwalifikują się do tego badania.
16. Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
17. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
18. ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
19. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
20. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
21. Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2.
22. Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
23. Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
24. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii.

Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.