Pembrolizumab s chemoradioterapií jako léčba svalové invazivní rakoviny močového měchýře (PCR-MIB)

Kritéria pro zařazení:

1. Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem.
2. Mít v den podpisu informovaného souhlasu 18 let.
3. Mít histologicky potvrzenou diagnózu svalového invazivního T2-T4a, Nx nebo N0 uroteliálního karcinomu močového měchýře. Subjekty s nádory smíšené histologie přechodných/nepřechodných buněk jsou povoleny, ale převládající histologií musí být karcinom přechodných buněk (>50 %). Subjekty s převažující nebo výhradně nepřechodnou buněčnou histologií nejsou povoleny.
4. Musí podstoupit maximální transuretrální resekci tumoru močového měchýře, kterou urolog provádějící resekci posoudí jako nejbezpečnější, do 42 dnů od léčby. Pokud pacient podstoupil pouze biopsii/částečnou resekci a je jinak způsobilý pro vstup do studie, měl by být případ znovu projednán s odesílajícím urologem, aby se před zahájením chemoradioterapie zjistilo, zda by byla další resekce proveditelná.
5. Rozhodli se nepodstoupit radikální cystektomii nebo jsou pro radikální cystektomii nevhodní.
6. Plánováno pro chemoradioterapii jako definitivní léčbu.
7. Mít stav výkonu 0 nebo 1 na stupnici výkonu ECOG

8. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 10 dnů od registrace pacienta do studie.

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC): ≥1,5 X 10^9/l
   • Krevní destičky: ≥100 X 10^9/l
   • Hemoglobin: ≥9 g/dl bez transfuze nebo závislosti na EPO
   • Vypočtená clearance kreatininu ≥50 ml/min
   • Celkový bilirubin v séru: ≤ 1,5 X ULN OR
   • Přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu: > 1,5 ULN
   • AST a ALT: ≤ 2,5 X ULN
   • Albumin: >25 g/dl
   • Mezinárodní normalizovaná dávka (INR) nebo protrombinový čas (PT): ≤ 1,5 X ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu (pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií)
   • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT): ≤1,5 ​​X ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu (pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií)
9. Účastnice ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před registrací pacientky. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
10. Účastnice ve fertilním věku by měly být ochotny používat dvě metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku. Účastnice ve fertilním věku jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
11. Mužští účastníci by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie až do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.
12. Jsou ochotni souhlasit s použitím jejich odebraných vzorků nádorů, krve a moči, jak je podrobně popsáno v protokolu, pro budoucí vědecký výzkum, včetně, ale bez omezení, detekce biomarkerů na bázi DNA, RNA a proteinů.

Kritéria vyloučení:

1. Má současně extravezikální (tj. močové trubice, močovodu nebo ledvinové pánvičky) uroteliální buněčný karcinom urotelu. Pacienti s postižením prostatické uretry s urothelial cell cancer (TCC), který byl viditelně kompletně resekován a bez známek stromální invaze prostaty, zůstávají vhodní.
2. Důkaz středně těžké/závažné hydronefrózy související s nádorem, pokud není zaveden stent nebo nefrostomie k zachování funkce ledvin.
3. Rozsáhlý nebo multifokální karcinom močového měchýře in situ (CIS) vylučující kurativní chemoradioterapii.
4. Objemné nádory T3/T4a nevhodné pro kurativní léčbu (tj. >10 cm v libovolném rozměru); uzlin pozitivní onemocnění
5. Důkaz vzdáleného metastatického onemocnění na CT hrudníku/břicha/pánve provedené během 42 dnů před vstupem do studie. Pacienti s pánevními lymfatickými uzlinami považovanými za „pozitivní“ nejsou způsobilí pro studii, pokud histologické potvrzení největší nejpodezřelejší uzliny není negativní na malignitu. Pacienti se známým metastatickým onemocněním CNS jsou ze studie vyloučeni
6. Předchozí radioterapie pánve
7. Podstoupil předchozí intravenózní chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii pro léčbu rakoviny močového měchýře. Předchozí intravezikální použití BCG a mitomycinu je přípustné.

8. Nevhodné pro souběžnou chemoradioterapii na bázi cisplatiny na základě:

   • CTCAE v.4.03, Audiometrická ztráta sluchu >2 stupně (25 dB ve dvou po sobě jdoucích vlnových rozsazích), pokud byla provedena dříve.
   • CTCAE v.4.03, Periferní neuropatie stupně >2
9. V současné době se účastní a podstupuje studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnocenou látkou a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení během 4 týdnů před první dávkou léčby.
10. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před registrací pacienta. Pacienti s nedostatečností nadledvin, kteří dostávají substituční dávku steroidů, se mohou zúčastnit studie.
11. Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
12. Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
13. Měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.
14. Předchozí nebo souběžné známé další zhoubné bujení kteréhokoli ložiska, pokud není onemocnění po dobu 5 let. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku, stadium T1a dobře diferencovaný karcinom prostaty u mužů (Gleason = 3+3, PSA <5)

15. Má v anamnéze aktivní autoimunitní onemocnění, Stevens-Johnsonův syndrom nebo Guillain-Barre. Výjimky jsou:

    • Pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.
    • Pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus I. typu na stabilní dávce inzulínového režimu, kteří jsou také vhodní pro tuto studii.
16. Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy.
17. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
18. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
19. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
20. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
21. Podstoupil předchozí léčbu přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2.
22. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
23. Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
24. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.

Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.