Pembrolizumabe com quimiorradioterapia como tratamento para câncer de bexiga invasivo muscular (PCR-MIB)

Critério de inclusão:

1. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
2. Ter 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
3. Ter diagnóstico confirmado histologicamente de carcinoma de células uroteliais T2-T4a, Nx ou N0 músculo-invasivo da bexiga. Indivíduos com tumores de histologia mista de células transicionais/não transicionais são permitidos, mas o carcinoma de células transicionais deve ser a histologia predominante (>50%). Indivíduos com histologia celular predominante ou exclusivamente não transicional não são permitidos.
4. Deve ter sido submetido a ressecção transuretral máxima do tumor de bexiga, conforme considerado seguro pelo urologista que realizou a ressecção, dentro de 42 dias após o tratamento. Quando o paciente teve apenas uma biópsia/ressecção parcial e é elegível para entrar no estudo, o caso deve ser novamente discutido com o urologista de referência para ver se uma nova ressecção seria viável antes de iniciar a quimiorradioterapia.
5. Decidiram não se submeter a cistectomia radical ou não são adequados para cistectomia radical.
6. Planejado para quimiorradioterapia como tratamento definitivo.
7. Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho ECOG

8. Demonstre a função adequada do órgão, conforme definido abaixo, todos os exames laboratoriais devem ser realizados em até 10 dias após o registro do paciente no estudo.

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): ≥1,5 X 10^9/L
   • Plaquetas: ≥100 X 10^9/L
   • Hemoglobina: ≥9 g/dL sem transfusão ou dependência de EPO
   • Depuração de creatinina calculada ≥50 mL/min
   • Bilirrubina total sérica: ≤ 1,5 X LSN OU
   • Bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total: > 1,5 LSN
   • AST e ALT: ≤ 2,5 X LSN
   • Albumina: >25 g/dL
   • Ração Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT): ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante (desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes)
   • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT): ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante (desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes)
9. A participante do sexo feminino em idade fértil deve ter urina ou soro negativo para gravidez até 72 horas antes do registro da paciente. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
10. As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar dois métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. As participantes com potencial para engravidar são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não menstruaram por > 1 ano.
11. Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar um método adequado de contracepção começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo.
12. Dispostos a consentir com o uso de sua amostra de tumor coletada, sangue e urina, conforme detalhado no protocolo para futuras pesquisas científicas, incluindo, entre outros, detecção de biomarcadores baseados em DNA, RNA e proteínas.

Critério de exclusão:

1. Tem extravesical concomitante (i.e. uretra, ureter ou pélvis renal) carcinoma de células uroteliais do urotélio. Pacientes com envolvimento da uretra prostática com câncer de células uroteliais (CCT) que foi visivelmente completamente ressecado e sem evidência de invasão estromal da próstata permanecem elegíveis.
2. Evidência de hidronefrose moderada/grave relacionada ao tumor, a menos que seja colocado stent ou com nefrostomia para preservar a função renal.
3. Carcinoma de bexiga extenso ou multifocal in situ (CIS) que impede quimiorradioterapia curativa.
4. Tumores volumosos T3/T4a inadequados para tratamento curativo (ou seja, >10 cm em qualquer dimensão); doença de nó positivo
5. Evidência de doença metastática distante na TC de tórax/abdômen/pelve realizada 42 dias antes da entrada no estudo. Pacientes com linfonodos pélvicos considerados "positivos" não são elegíveis para o estudo, a menos que a confirmação histológica do maior linfonodo suspeito seja negativa para malignidade. Pacientes com doença metastática do SNC conhecida são excluídos do estudo
6. Radioterapia pélvica prévia
7. Teve quimioterapia intravenosa anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia para tratamento de câncer de bexiga. O uso intravesical prévio de BCG e mitomicina é permitido.

8. Inadequado para quimiorradioterapia concomitante à base de cisplatina com base em:

   • CTCAE v.4.03, Perda auditiva audiométrica de grau >2 (25dB em duas faixas de onda consecutivas) se realizada anteriormente.
   • CTCAE v.4.03, Neuropatia periférica de grau >2
9. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento.
10. Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia sistêmica com esteróides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores ao registro do paciente. Pacientes com insuficiência adrenal recebendo dose de reposição de esteróides são permitidos no estudo.
11. Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
12. Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
13. Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
14. Malignidade adicional conhecida prévia ou concomitante de qualquer local, a menos que livre da doença por 5 anos. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ, carcinoma prostático bem diferenciado em estágio T1a em homens (Gleason = 3+3, PSA <5)

15. Tem qualquer história de doença autoimune ativa, síndrome de Stevens-Johnson ou Guillain-Barre. As exceções a isso são:

    • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide.
    • Pacientes com diabetes mellitus tipo I controlado em um regime de dose estável de insulina que também são elegíveis para este estudo.
16. Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
17. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
18. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante todo o estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
19. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
20. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
21. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
22. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
23. Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
24. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo.

Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.