Pembrolizumab kemoradioterápiával az izominvazív hólyagrák kezelésére (PCR-MIB)

Bevételi kritériumok:

1. Legyen hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a tárgyaláshoz.
2. Legyen 18 éves a beleegyezés aláírásának napján.
3. Szövettanilag megerősített diagnózisa izom-invazív T2-T4a, Nx vagy N0 húgyhólyag uroteliális sejtes karcinóma. Vegyes átmeneti/nem átmeneti sejtszövettanú daganatos alanyok megengedettek, de az átmeneti sejtes karcinómának kell a dominánsnak lennie (>50%). Túlnyomóan vagy kizárólag nem átmeneti sejtszövettanú alanyok nem engedélyezettek.
4. A kezelést követő 42 napon belül a húgyhólyagdaganat maximális transzuretrális reszekcióján kell átesnie, a reszekciót végző urológus a lehető legbiztonságosabbnak ítélte. Ha a beteg csak biopszián/részleges reszekción esett át, és egyébként jogosult a vizsgálatba való felvételre, az esetet újra meg kell beszélni a beutaló urológussal, hogy a kemoradioterápia megkezdése előtt megtudják, lehetséges-e további reszekció.
5. Úgy döntöttek, hogy nem hajtanak végre radikális cisztektómiát, vagy nem alkalmasak radikális cisztektómiára.
6. Végleges kezelésként kemoradioterápiát terveznek.
7. Az ECOG teljesítményskálán a teljesítmény állapota 0 vagy 1

8. Az alábbiakban meghatározott megfelelő szervműködés bizonyítása, minden szűrőlaboratóriumot el kell végezni a beteg vizsgálaton való regisztrálását követő 10 napon belül.

   • Abszolút neutrofilszám (ANC): ≥1,5 x 10^9/l
   • Vérlemezkék: ≥100 X 10^9/L
   • Hemoglobin: ≥9 g/dl transzfúzió vagy EPO-függőség nélkül
   • Számított kreatinin-clearance ≥50 ml/perc
   • Szérum összbilirubin: ≤ 1,5 X ULN VAGY
   • Közvetlen bilirubin ≤ ULN a teljes bilirubinszinttel rendelkező résztvevőknél: > 1,5 ULN
   • AST és ALT: ≤ 2,5 X ULN
   • Albumin: >25 g/dl
   • Nemzetközi normalizált adag (INR) vagy protrombin idő (PT): ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelést kap (amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van)
   • Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT): ≤1,5 ​​X ULN, kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelést kap (amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van)
9. A fogamzóképes korú női résztvevőnek negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lennie a beteg regisztrációja előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
10. A fogamzóképes korú női résztvevőknek hajlandónak kell lenniük két fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig. Fogamzóképes korú résztvevők azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy akik 1 évnél hosszabb ideig nem menstruáltak.
11. A férfi résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig.
12. Hajlandó beleegyezni a gyűjtött tumorminta, vér és vizelet felhasználásába a jövőbeni tudományos kutatások protokolljában részletezettek szerint, beleértve, de nem kizárólagosan a DNS-, RNS- és fehérjealapú biomarkerek kimutatását.

Kizárási kritériumok:

1. Egyidejűleg extra-vezikális (pl. húgycső, ureter vagy vesemedence) az urothelium uroteliális sejtes karcinóma. Azok a betegek, akiknél a prosztata húgycsöve olyan uroteliális sejtrákban (TCC) érintett, amelyet láthatóan teljesen kimetszettek, és nincs bizonyíték a prosztata stromális inváziójára, továbbra is jogosultak.
2. Daganattal összefüggő mérsékelt/súlyos hydronephrosis bizonyítéka, kivéve, ha stenttel vagy nephrostómiával a vesefunkció megőrzése érdekében.
3. Kiterjedt vagy multifokális hólyagkarcinóma in situ (CIS), amely kizárja a gyógyító kemoradioterápiát.
4. Terjedelmes T3/T4a daganatok, amelyek nem alkalmasak gyógyító kezelésre (pl. >10 cm bármilyen méretben); csomópont pozitív betegség
5. Távoli metasztatikus betegség bizonyítéka a mellkas/has/medence CT-n, amelyet a vizsgálatba való belépés előtt 42 napon belül végeztek. A „pozitívnak” ítélt kismedencei nyirokcsomókban szenvedő betegek csak akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha a legnagyobb, leggyanúsabb nyirokcsomó szövettani megerősítése rosszindulatú. Az ismert központi idegrendszeri metasztatikus betegségben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból
6. Előzetes kismedencei radioterápia
7. Korábban részesült intravénás kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárterápiában a hólyagrák kezelésére. A BCG és a mitomicin előzetes intravesicalis alkalmazása megengedett.

8. Nem alkalmas egyidejű ciszplatin alapú kemoradioterápiára a következők alapján:

   • CTCAE v.4.03, 2. fokozatú audiometriai halláscsökkenés (25 dB két egymást követő hullámtartományban), ha korábban elvégezték.
   • CTCAE v.4.03, 2. fokozatú perifériás neuropátia
9. Jelenleg tanulmányi terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a kezelés első adagját megelőző 4 héten belül.
10. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid terápiában vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a beteg regisztrációját megelőző 7 napon belül. Azok a mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegek, akik helyettesítő dózisú szteroidokat kapnak, részt vehetnek a vizsgálaton.
11. Ismert aktív tbc-je (Bacillus Tuberculosis)
12. A pembrolizumabbal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
13. Korábban rákellenes monoklonális antitesttel (mAb) volt a vizsgálat 1. napját megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből.
14. Bármely hely korábbi vagy egyidejű ismert további rosszindulatú daganata, kivéve, ha 5 évig betegségmentes. Ez alól kivételt képez a bazálissejtes bőrkarcinóma vagy a potenciálisan gyógyító terápián átesett bőr laphámsejtes karcinóma vagy az in situ méhnyakrák, T1a stádiumú jól differenciált prosztatarák férfiaknál (Gleason = 3+3, PSA <5)

15. Bármilyen kórtörténetében szerepel aktív autoimmun betegség, Stevens-Johnson-szindróma vagy Guillain-Barre. Ez alól kivételek:

    • Stabil dózisú pajzsmirigypótló hormont szedő betegek, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel.
    • Kontrollált I-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik stabil dózisú inzulinkezelést kapnak, és szintén jogosultak ebbe a vizsgálatba.
16. Ismert anamnézisében aktív, nem fertőző tüdőgyulladás, vagy annak bármilyen bizonyítéka.
17. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
18. Bármilyen állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre kórelőzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja a beteg részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll a résztvevő érdekeiben a részvétel érdekében, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
19. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
20. Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
21. Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel kezelték.
22. Ismert a humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) története.
23. Ismert aktív Hepatitis B-je (például HBsAg-reaktív) vagy Hepatitis C-je (például HCV RNS [minőségi] kimutatható).
24. Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül.

Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.