Abraxane® z mifepristonem lub bez w leczeniu zaawansowanego, potrójnie ujemnego raka piersi z dodatnim receptorem glukokortykoidowym

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć raka piersi potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie w stadium IV lub nieoperacyjnym w stadium III.
2. U pacjentów musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica, którą należy zarejestrować w przypadku zmian bezwęzłowych i krótka oś w przypadku zmian węzłowych) wynosząca ≥20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub ≥ 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego. Aby zostać uznanym za patologicznie powiększony i mierzalny, węzeł chłonny musi mieć ≥15 mm w osi krótkiej podczas oceny za pomocą tomografii komputerowej (zaleca się, aby grubość wycinka tomografii komputerowej nie była większa niż 5 mm).
3. Potrójnie ujemny rak piersi (zdefiniowany jako receptor estrogenowy (ER) i receptor progesteronowy (PR) <10% dodatni; HER2 0-1+ na podstawie badania immunohistochemicznego (IHC) lub stosunku fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) <2,0)
4. Pacjenci muszą mieć dostęp do bloczków guza lub szkiełek do badań, a guz musi być dodatni pod względem receptora glukokortykoidowego (zdefiniowany jako GR >10% od umiarkowanego do silnego wybarwienia przez laboratorium centralne). Do tej oceny wymagana jest utrwalona w formalinie, zatopiona w parafinie biopsja chirurgiczna lub biopsja gruboigłowa pobrana z guza pierwotnego lub przerzutu i zawierająca żywą tkankę guza. Aspiraty cienkoigłowe lub inne alternatywne próbki cytologiczne są niedopuszczalne.
5. Pacjenci mogli otrzymać chemioterapię adjuwantową i do dwóch wcześniejszych chemioterapii z powodu choroby przerzutowej lub nawrotu miejscowego. Niedozwolona jest wcześniejsza terapia nab-paklitakselem lub mifepristonem w leczeniu przerzutów.
6. Wiek ≥ 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania Nab-Paclitaxel w skojarzeniu z Mifepristone u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych.
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).

8. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej

   • bezwzględna liczba neutrofili >1500 komórek/mm3.
   • płytki krwi ≥100 000/ml
   • hemoglobina > 9,0 g/dl
   • bilirubina całkowita < 1,5 mg/dl
   • fosfataza alkaliczna < 2,5 x górna granica normy (GGN) lub < 5 x GGN, jeśli obecne są kości
   • aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i transaminaza alaninowa (ALT) < 2,5 GGN lub < 5 X GGN, jeśli obecne są metoliny wątrobowe
   • odpowiednia czynność nerek: kreatynina ≤ górna granica normy w danej placówce LUB klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce.
   • międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5

9. Kobiety w wieku rozrodczym (zdefiniowane jako dojrzała seksualnie kobieta, która nie przeszła histerektomii, obustronnego wycięcia jajników lub która nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące przed włączeniem do badania) musi:

   • Zobowiązać się do abstynencji od kontaktów heteroseksualnych lub zgodzić się na nieprzerwane stosowanie skutecznej antykoncepcji, począwszy od co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem i podczas przyjmowania badanego leku.
   • Uzyskiwać ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych podczas badania dawkowania
10. Mężczyźni muszą praktykować prawdziwą abstynencję lub zgodzić się na użycie prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z ciężarną kobietą lub kobietą w wieku rozrodczym podczas udziału w badaniu, podczas przerw w podawaniu leku i przez 6 miesięcy po odstawieniu protokołu, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię .
11. Pacjenci muszą mieć istniejącą wcześniej neuropatię obwodową stopnia < 2. (zgodnie z CTCAE).
12. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
2. Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
3. Pacjenci z „obecnie czynnym” drugim nowotworem złośliwym innym niż nieczerniakowe raki skóry. Pacjentów nie uznaje się za pacjentów z „aktualnie aktywnym” nowotworem złośliwym, jeśli ukończyli leczenie i nie chorują przez ≥ 3 lata.
4. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu będą kwalifikować się pod warunkiem, że przeszli radioterapię mózgu i nie przyjmowali kortykosteroidów przez co najmniej 7 dni.
5. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do mifepristonu lub paklitakselu/nab-paklitakselu. Pacjenci z łagodnymi reakcjami na infuzję paklitakselu w wywiadzie, którzy mogli nadal otrzymywać paklitaksel z premedykacją kortykosteroidami, będą kwalifikować się do udziału, ponieważ te przypadki były prawdopodobnie związane z kremaforem, a nie z paklitakselem.

6. Mifepriston może zarówno hamować CYP3A4, jak i indukować CYP3A4. Dodanie mifepristonu do stosowanego wcześniej schematu leczenia może powodować łagodne i przejściowe zwiększenie stężenia w osoczu leków o znacznym metabolizmie z udziałem CYP3A4. Leki będące silnymi induktorami CYP3A4, takie jak karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina, prymidon, ryfabutyna, ryfampicyna, ryfapentyna, ziele dziurawca mogą zmniejszać stężenie mifepristonu w osoczu. Oczekuje się, że leki będące silnymi inhibitorami CYP3A4 spowodują największy wzrost stężenia mifepristonu w osoczu.

   Mifepriston może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie przyjmowanych leków, których metabolizm odbywa się za pośrednictwem CYP2C9/CYP2C8. Leki o największym wzroście to te, których metabolizm odbywa się głównie lub wyłącznie za pośrednictwem CYP2C9/2C8 i obejmują: niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i warfarynę.

7. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
8. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ Mifepriston jest środkiem poronnym o potencjalnym działaniu teratogennym.
9. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki Mifepristone, karmienie piersią powinno zostać przerwane, jeśli matka chce wziąć udział w tym badaniu.
10. Pacjenci HIV-pozytywni poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z Mifepristonem. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku. Odpowiednie badania zostaną podjęte u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
11. Nie dopuszcza się historii długotrwałego stosowania kortykosteroidów ani jednoczesnego krótkotrwałego stosowania kortykosteroidów.