Abraxane® con o senza mifepristone per carcinoma mammario avanzato, recettore glucocorticoide positivo, triplo negativo

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un carcinoma mammario confermato istologicamente o citologicamente con malattia in stadio IV o stadio III non resecabile.
2. I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come ≥20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con scansione TC spirale, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico. Per essere considerato patologicamente ingrandito e misurabile, un linfonodo deve essere ≥15 mm in asse corto quando valutato mediante TAC (lo spessore della sezione della TAC non deve essere superiore a 5 mm).
3. Carcinoma mammario triplo negativo (definito come recettore degli estrogeni (ER) e recettore del progesterone (PR) <10% positivo; HER2 0-1+ mediante immunoistochimica (IHC) o rapporto di ibridazione in situ fluorescente (FISH) <2,0)
4. I pazienti devono disporre di un blocco del tumore o di vetrini disponibili per il test e il tumore deve essere positivo per il recettore dei glucocorticoidi (definito come GR >10% colorazione da moderata a forte dal laboratorio centrale). Per questa valutazione è necessaria una biopsia chirurgica o con ago centrale fissata in formalina, inclusa in paraffina, ottenuta dal tumore primario o da una metastasi e contenente tessuto tumorale vitale. Gli aspirati con ago sottile o altri campioni citologici alternativi non sono accettabili.
5. I pazienti possono aver ricevuto chemioterapia adiuvante e fino a due precedenti chemioterapie per malattia metastatica o recidivante locale. Non sarà consentita alcuna precedente terapia con nab-paclitaxel o mifepristone per la malattia metastatica.
6. Età ≥ 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di Nab-Paclitaxel in combinazione con Mifepristone in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici.
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).

8. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito

   • conta assoluta dei neutrofili > 1.500 cellule/mm3.
   • piastrine ≥100.000/mcL
   • emoglobina > 9,0 g/dL
   • bilirubina totale < 1,5 mg/dL
   • fosfatasi alcalina < 2,5 X limite superiore della norma (ULN) o < 5 X ULN se sono presenti metastasi ossee
   • aspartato aminotransferasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) < 2,5 ULN o < 5 X ULN se sono presenti metastasi epatiche
   • funzionalità renale adeguata: creatinina ≤ limite superiore istituzionale della norma OPPURE clearance della creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.
   • rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5

9. Le donne in età fertile (definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia, ooforectomia bilaterale o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi prima dell'arruolamento nello studio) devono:

   • Impegnarsi all'astinenza dal contatto eterosessuale o accettare di utilizzare una contraccezione efficace senza interruzioni a partire da almeno 28 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo e durante l'assunzione del farmaco in studio.
   • Avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero allo screening e accettare il test di gravidanza in corso durante il dosaggio dello studio
10. I soggetti di sesso maschile devono praticare la vera astinenza o accettare di utilizzare un preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per 6 mesi dopo l'interruzione del protocollo, anche se ha subito con successo una vasectomia .
11. I pazienti devono avere una neuropatia periferica preesistente di < Grado 2 (secondo CTCAE).
12. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
2. Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
3. Pazienti con un secondo tumore maligno "attualmente attivo" diverso dai tumori cutanei non melanoma. I pazienti non sono considerati affetti da un tumore maligno "attualmente attivo" se hanno completato la terapia e sono liberi da malattia da ≥ 3 anni.
4. I pazienti con metastasi cerebrali note saranno idonei purché abbiano completato le radiazioni al cervello e siano stati fuori dalla terapia con corticosteroidi per almeno 7 giorni.
5. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a mifepristone o paclitaxel/nab-paclitaxel. I pazienti con una storia di lievi reazioni all'infusione con paclitaxel che sono stati in grado di continuare a ricevere paclitaxel con premedicazione con corticosteroidi saranno idonei a partecipare, poiché questi casi erano probabilmente correlati al cremaphor e non al paclitaxel.

6. Il mifepristone può sia inibire il CYP3A4 sia indurre il CYP3A4. L'aggiunta di mifepristone a un regime farmacologico preesistente può causare un lieve e temporaneo aumento della concentrazione plasmatica dei farmaci con un significativo metabolismo del CYP3A4. I farmaci che sono forti induttori del CYP3A4 come carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina, rifapentina, erba di San Giovanni possono ridurre i livelli plasmatici di mifepristone. Si prevede che forti farmaci inibitori del CYP3A4 causino i maggiori aumenti delle concentrazioni plasmatiche di mifepristone.

   Il mifepristone può aumentare la concentrazione plasmatica del farmaco di farmaci concomitanti con metabolismo mediato da CYP2C9/CYP2C8. I farmaci con i maggiori aumenti saranno quelli il cui metabolismo è in gran parte o esclusivamente mediato dal CYP2C9/2C8 e comprendono: Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e warfarin.

7. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
8. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché il mifepristone è un agente abortivo con potenziali effetti teratogeni.
9. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con Mifepristone, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre desidera partecipare a questo studio.
10. I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con il mifepristone. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
11. Non è consentita alcuna storia di uso a lungo termine di corticosteroidi o uso concomitante a breve termine di corticosteroidi.