Abraxane® con o sin mifepristona para el cáncer de mama avanzado triple negativo con receptor de glucocorticoide positivo

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener cáncer de mama confirmado histológica o citológicamente con enfermedad en estadio IV o estadio III no resecable.
2. Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como ≥20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibres por examen clínico. Para ser considerado agrandado patológicamente y medible, un ganglio linfático debe tener ≥15 mm en el eje corto cuando se evalúa mediante una tomografía computarizada (se recomienda que el grosor del corte de la tomografía computarizada no supere los 5 mm).
3. Cáncer de mama triple negativo (definido como receptor de estrógeno (ER) y receptor de progesterona (PR) <10% positivo; HER2 0-1+ por inmunohistoquímica (IHC) o proporción de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) <2,0)
4. Los pacientes deben tener un bloque tumoral o portaobjetos disponibles para la prueba, y el tumor debe ser positivo para el receptor de glucocorticoides (definido como GR >10 % de tinción de moderada a fuerte por el laboratorio central). Para esta evaluación, se requiere una biopsia quirúrgica o con aguja gruesa fijada en formalina e incluida en parafina obtenida del tumor primario o de una metástasis y que contenga tejido tumoral viable. Los aspirados con aguja fina u otras muestras de citología alternativas no son aceptables.
5. Los pacientes pueden haber recibido quimioterapia adyuvante y hasta dos quimioterapias previas por enfermedad metastásica o localmente recurrente. No se permitirá el tratamiento previo con nab-paclitaxel o mifepristona para la enfermedad metastásica.
6. Edad ≥ 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de Nab-Paclitaxel en combinación con mifepristona en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).

8. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación

   • recuento absoluto de neutrófilos >1.500 células/mm3.
   • plaquetas ≥100.000/mcL
   • hemoglobina > 9,0 g/dl
   • Bilirrubina total < 1,5 mg/dL
   • fosfatasa alcalina < 2,5 X límite superior normal (ULN) o < 5 X ULN si hay metástasis óseas
   • aspartato aminotransferasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) < 2,5 ULN o < 5 X ULN si hay metástasis hepáticas
   • función renal adecuada: creatinina ≤ límite superior institucional de lo normal O aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
   • razón internacional normalizada (INR) < 1,5

9. Las mujeres en edad fértil (definidas como una mujer sexualmente madura que no se ha sometido a una histerectomía, una ovariectomía bilateral o que no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos antes de la inscripción en el estudio) deben:

   • Comprometerse a la abstinencia del contacto heterosexual o aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos sin interrupción desde al menos 28 días antes de comenzar la terapia del protocolo y mientras esté tomando la medicación del estudio.
   • Tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero en la selección y estar de acuerdo con las pruebas de embarazo en curso durante la dosificación del estudio
10. Los sujetos masculinos deben practicar una verdadera abstinencia o aceptar usar un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil mientras participan en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante los 6 meses posteriores a la interrupción del protocolo, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa. .
11. Los pacientes deben tener una neuropatía periférica preexistente < Grado 2 (según CTCAE).
12. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
2. Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
3. Pacientes con una segunda neoplasia maligna "actualmente activa" distinta de los cánceres de piel no melanoma. No se considera que los pacientes tengan una neoplasia maligna "actualmente activa" si han completado el tratamiento y están libres de enfermedad durante ≥ 3 años.
4. Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas serán elegibles siempre que hayan completado la radiación al cerebro y hayan estado fuera de la terapia con corticosteroides durante al menos 7 días.
5. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la mifepristona o paclitaxel/nab-paclitaxel. Los pacientes con antecedentes de reacciones leves a la infusión con paclitaxel que pudieron continuar recibiendo paclitaxel con premedicación con corticosteroides serán elegibles para participar, ya que estos casos probablemente se relacionaron con cremaphor y no con paclitaxel.

6. La mifepristona puede tanto inhibir CYP3A4 como inducir CYP3A4. La adición de mifepristona a un régimen farmacológico preexistente puede causar un aumento leve y temporal en la concentración plasmática de fármacos con un metabolismo significativo de CYP3A4. Los medicamentos que son inductores potentes de CYP3A4, como carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifabutina, rifampicina, rifapentina, hierba de San Juan, pueden disminuir los niveles plasmáticos de mifepristona. Se espera que los medicamentos inhibidores potentes de CYP3A4 causen los mayores aumentos en las concentraciones plasmáticas de mifepristona.

   La mifepristona puede aumentar la concentración plasmática del fármaco de medicamentos concomitantes con metabolismo mediado por CYP2C9/CYP2C8. Los fármacos con los mayores aumentos serán aquellos cuyo metabolismo está mediado en gran parte o únicamente por CYP2C9/2C8 e incluyen: Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y warfarina.

7. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
8. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque la mifepristona es un agente abortivo con el potencial de efectos teratogénicos.
9. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con mifepristona, se debe interrumpir la lactancia si la madre desea participar en este estudio.
10. Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con mifepristona. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
11. No se permiten antecedentes de uso a largo plazo de corticosteroides o uso concurrente de corticosteroides a corto plazo.