Abraxane® с мифепристоном или без него при прогрессирующем, положительном по глюкокортикоидным рецепторам, трижды отрицательном раке молочной железы

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный рак молочной железы с IV стадией или нерезектабельной стадией III.
2. Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, который должен быть зарегистрирован для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) как ≥20 мм с помощью обычных методов или как ≥ 10 мм со спиральной компьютерной томографией, МРТ или штангенциркулем при клиническом осмотре. Чтобы считаться патологически увеличенным и поддающимся измерению, лимфатический узел должен быть ≥15 мм по короткой оси при оценке с помощью КТ (рекомендуемая толщина среза КТ не должна превышать 5 мм).
3. Тройной негативный рак молочной железы (определяется как рецептор эстрогена (ER) и рецептор прогестерона (PR) <10% положительных; HER2 0-1+ по данным иммуногистохимии (IHC) или коэффициент флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) <2,0)
4. Пациенты должны иметь опухолевые блоки или предметные стекла для тестирования, а опухоль должна быть положительной по глюкокортикоидным рецепторам (определяется как GR > 10% от умеренного до сильного окрашивания центральной лабораторией). Для этой оценки требуется фиксированная формалином, залитая парафином хирургическая или пункционная биопсия, полученная из первичной опухоли или метастаза и содержащая жизнеспособную опухолевую ткань. Тонкоигольные аспираты или другие альтернативные цитологические образцы неприемлемы.
5. Пациенты могли получить адъювантную химиотерапию и до двух предшествующих курсов химиотерапии по поводу метастатического или местно-рецидивирующего заболевания. Предварительная терапия наб-паклитакселом или мифепристоном по поводу метастатического заболевания не допускается.
6. Возраст ≥ 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении наб-паклитаксела в комбинации с мифепристоном у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут допущены к участию в педиатрических исследованиях в будущем.
7. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).

8. Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже.

   • абсолютное количество нейтрофилов >1500 клеток/мм3.
   • тромбоциты ≥100 000/мкл
   • гемоглобин > 9,0 г/дл
   • общий билирубин < 1,5 мг/дл
   • щелочная фосфатаза < 2,5 х верхней границы нормы (ВГН) или < 5 х ВГН, если присутствуют кости
   • аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) < 2,5 ВГН или < 5 х ВГН, если присутствуют метастазы в печени
   • адекватная функция почек: креатинин ≤ установленного верхнего предела нормы ИЛИ клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 m2 для пациентов с уровнем креатинина выше установленной нормы.
   • международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5

9. Женщины детородного возраста (определяемые как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или не находились в естественной постменопаузе в течение как минимум 24 месяцев подряд до включения в исследование) должны:

   • Обязуйтесь воздерживаться от гетеросексуальных контактов или соглашайтесь использовать эффективные методы контрацепции без перерыва, начиная не менее чем за 28 дней до начала протокольной терапии и во время приема исследуемого препарата.
   • Иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность при скрининге и согласиться на продолжение тестирования на беременность во время приема исследуемого препарата.
10. Субъекты мужского пола должны практиковать истинное воздержание или дать согласие на использование презерватива во время полового контакта с беременной женщиной или женщиной детородного возраста во время участия в исследовании, во время перерывов в приеме и в течение 6 месяцев после прекращения действия протокола, даже если он перенес успешную вазэктомию. .
11. Пациенты должны иметь ранее существовавшую периферическую невропатию < степени 2 (по CTCAE).
12. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

1. Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
2. Пациенты, прошедшие химиотерапию или лучевую терапию в течение 2 недель до включения в исследование, или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных введением агентов более чем за 4 недели до этого.
3. Пациенты с «активным в настоящее время» вторым злокачественным новообразованием, отличным от немеланомного рака кожи. Пациенты не считаются имеющими «активное в настоящее время» злокачественное новообразование, если они завершили терапию и не имеют признаков заболевания в течение ≥ 3 лет.
4. Пациенты с известными метастазами в головной мозг будут иметь право на участие, если они завершили облучение головного мозга и не принимали кортикостероидную терапию в течение как минимум 7 дней.
5. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу мифепристону или паклитакселу/наб-паклитакселу. Пациенты с легкими инфузионными реакциями на паклитаксел в анамнезе, которые могли продолжать получать паклитаксел с премедикацией кортикостероидами, будут иметь право на участие, поскольку эти случаи, вероятно, были связаны с кремафором, а не с паклитакселом.

6. Мифепристон может как ингибировать CYP3A4, так и индуцировать CYP3A4. Добавление мифепристона к ранее существовавшей схеме лечения может вызвать легкое и временное повышение концентрации в плазме препаратов со значительным метаболизмом CYP3A4. Лекарства, являющиеся сильными индукторами CYP3A4, такие как карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, рифабутин, рифампин, рифапентин, зверобой продырявленный, могут снижать уровень мифепристона в плазме. Ожидается, что сильные ингибиторы CYP3A4 вызовут наибольшее увеличение концентрации мифепристона в плазме.

   Мифепристон может повышать концентрацию сопутствующих препаратов в плазме крови, метаболизм которых опосредован CYP2C9/CYP2C8. Препараты с наибольшим увеличением будут те, метаболизм которых в значительной степени или исключительно опосредован CYP2C9/2C8, и включают: Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и варфарин.

7. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
8. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку мифепристон является абортивным средством с потенциальным тератогенным действием.
9. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери мифепристоном, грудное вскармливание следует прекратить, если мать желает участвовать в этом исследовании.
10. ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с мифепристоном. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
11. В анамнезе не допускается длительное применение кортикостероидов или одновременное краткосрочное применение кортикостероидов.