Abraxane® mit oder ohne Mifepriston bei fortgeschrittenem, Glukokortikoidrezeptor-positivem, dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten Brustkrebs im Stadium IV oder inoperablem Stadium III haben.
2. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm mit konventionellen Techniken oder als ≥ genau gemessen werden kann 10 mm mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung. Um als pathologisch vergrößert und messbar zu gelten, muss ein Lymphknoten ≥ 15 mm in der kurzen Achse sein, wenn er durch CT-Scan beurteilt wird (CT-Scan-Schichtdicke sollte nicht größer als 5 mm sein).
3. Triple-negativer Brustkrebs (definiert als Östrogenrezeptor (ER) und Progesteronrezeptor (PR) < 10 % positiv; HER2 0-1+ durch Immunhistochemie (IHC) oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)-Verhältnis < 2,0)
4. Die Patienten müssen einen Tumorblock oder Objektträger zum Testen zur Verfügung haben, und der Tumor muss Glukokortikoidrezeptor-positiv sein (definiert als GR > 10 % mäßige bis starke Färbung durch das Zentrallabor). Für diese Untersuchung ist eine formalinfixierte, in Paraffin eingebettete chirurgische oder Stanznadelbiopsie erforderlich, die aus dem Primärtumor oder aus einer Metastase entnommen wurde und lebensfähiges Tumorgewebe enthält. Feinnadelaspirate oder andere alternative zytologische Proben sind nicht akzeptabel.
5. Patienten können eine adjuvante Chemotherapie und bis zu zwei vorangegangene Chemotherapien wegen metastasierter oder lokal rezidivierender Erkrankung erhalten haben. Eine vorherige Nab-Paclitaxel- oder Mifepriston-Therapie für metastasierende Erkrankungen ist nicht zulässig.
6. Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Nab-Paclitaxel in Kombination mit Mifepriston bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %).

8. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert

   • absolute Neutrophilenzahl > 1.500 Zellen/mm3.
   • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
   • Hämoglobin > 9,0 g/dl
   • Gesamtbilirubin < 1,5 mg/dL
   • alkalische Phosphatase < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder < 5 x ULN, wenn Knochenmark vorhanden ist
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) < 2,5 ULN oder < 5 x ULN, wenn Leberwerte vorhanden sind
   • ausreichende Nierenfunktion: Kreatinin ≤ institutionelle Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
   • international normalisierte Ratio (INR) < 1,5

9. Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als geschlechtsreife Frau, die sich keiner Hysterektomie, bilateralen Ovarektomie unterzogen hat oder die vor Studieneinschreibung mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate nicht auf natürliche Weise postmenopausal war) muss:

   • Verpflichten Sie sich zur Abstinenz von heterosexuellen Kontakten oder stimmen Sie zu, eine wirksame Verhütung ohne Unterbrechung anzuwenden, beginnend mindestens 28 Tage vor Beginn der Protokolltherapie und während der Studienmedikation.
   • Beim Screening ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben und während der Studiendosierung laufenden Schwangerschaftstests zustimmen
10. Männliche Probanden müssen echte Abstinenz praktizieren oder sich bereit erklären, während des sexuellen Kontakts mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter während der Teilnahme an der Studie, während der Dosisunterbrechungen und für 6 Monate nach Beendigung des Protokolls ein Kondom zu verwenden, selbst wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat .
11. Die Patienten müssen eine vorbestehende periphere Neuropathie < Grad 2 haben (gemäß CTCAE).
12. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
2. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind.
3. Patienten mit einer „aktuell aktiven“ zweiten bösartigen Erkrankung, bei der es sich nicht um nicht-melanozytären Hautkrebs handelt. Patienten gelten nicht als Patienten mit einer „derzeit aktiven“ Malignität, wenn sie die Therapie abgeschlossen haben und seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei sind.
4. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sind geeignet, solange sie die Bestrahlung des Gehirns abgeschlossen haben und mindestens 7 Tage lang keine Kortikosteroidtherapie erhalten haben.
5. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Mifepriston oder Paclitaxel/nab-Paclitaxel zurückzuführen sind. Patienten mit leichten Infusionsreaktionen mit Paclitaxel in der Vorgeschichte, die weiterhin Paclitaxel mit Kortikosteroid-Prämedikation erhalten konnten, sind zur Teilnahme berechtigt, da diese Fälle wahrscheinlich mit Cremaphor und nicht mit Paclitaxel in Zusammenhang standen.

6. Mifepriston kann sowohl CYP3A4 hemmen als auch CYP3A4 induzieren. Die Zugabe von Mifepriston zu einem bereits bestehenden Arzneimittelschema kann zu einem leichten und vorübergehenden Anstieg der Plasmakonzentration von Arzneimitteln mit signifikantem CYP3A4-Metabolismus führen. Medikamente, die starke Induktoren von CYP3A4 sind, wie Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampin, Rifapentin, Johanniskraut, können die Plasmaspiegel von Mifepriston verringern. Es wird erwartet, dass starke CYP3A4-Hemmer-Medikamente die größten Anstiege der Mifepriston-Plasmakonzentrationen verursachen.

   Mifepriston kann die Plasma-Medikamentenkonzentration von Begleitmedikationen mit durch CYP2C9/CYP2C8 vermitteltem Metabolismus erhöhen. Medikamente mit den größten Anstiegen werden diejenigen sein, deren Metabolisierung größtenteils oder ausschließlich durch CYP2C9/2C8 vermittelt wird, und umfassen: Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) und Warfarin.

7. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
8. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Mifepriston ein Abtreibungsmittel mit dem Potenzial für teratogene Wirkungen ist.
9. Da nach der Behandlung der Mutter mit Mifepriston ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter an dieser Studie teilnehmen möchte.
10. HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Mifepriston nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.
11. Eine Langzeitanwendung von Kortikosteroiden in der Vorgeschichte oder eine gleichzeitige kurzzeitige Anwendung von Kortikosteroiden ist nicht zulässig.