Abraxane® s mifepristonem nebo bez něj pro pokročilou, trojnásobně negativní rakovinu prsu s pozitivním glukokortikoidním receptorem

Kritéria pro zařazení:

1. Pacientky musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom prsu s onemocněním stadia IV nebo neresekovatelného stadia III.
2. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin) jako ≥20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm pomocí spirálního CT skenu, MRI nebo posuvného měřítka klinickým vyšetřením. Aby byla lymfatická uzlina považována za patologicky zvětšenou a měřitelnou, musí mít krátkou osu ≥ 15 mm při hodnocení pomocí CT (doporučená tloušťka řezu CT není větší než 5 mm).
3. Triple-negativní karcinom prsu (definovaný jako estrogenový receptor (ER) a progesteronový receptor (PR) <10 % pozitivní; poměr HER2 0-1+ podle imunohistochemie (IHC) nebo fluorescenční in situ hybridizace (FISH) <2,0)
4. Pacienti musí mít k dispozici nádorový blok nebo sklíčka pro testování a nádor musí být pozitivní na glukokortikoidní receptor (definovaný jako GR >10 % střední až silné zabarvení centrální laboratoří). Pro toto hodnocení je nutná chirurgická biopsie nebo biopsie jádrové jehly fixovaná ve formalínu, zalitá v parafínu získaná z primárního nádoru nebo z metastázy a obsahující životaschopnou nádorovou tkáň. Aspiráty tenkou jehlou nebo jiné alternativní cytologické vzorky nejsou přijatelné.
5. Pacienti mohli dostávat adjuvantní chemoterapii a až dvě předchozí chemoterapie pro metastatické nebo lokálně recidivující onemocnění. Žádná předchozí terapie nab-paclitaxelem nebo mifepristonem pro metastatické onemocnění nebude povolena.
6. Věk ≥ 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití Nab-Paclitaxelu v kombinaci s mifepristonem u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %).

8. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže

   • absolutní počet neutrofilů >1500 buněk/mm3.
   • krevní destičky ≥100 000/mcl
   • hemoglobin > 9,0 g/dl
   • celkový bilirubin < 1,5 mg/dl
   • alkalická fosfatáza < 2,5 násobek horní hranice normálu (ULN) nebo < 5 násobek ULN, pokud jsou přítomny kostní tkáně
   • aspartátaminotransferáza (AST) a alanintransamináza (ALT) < 2,5 ULN nebo < 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní mety
   • adekvátní funkce ledvin: kreatinin ≤ ústavní horní hranice normálu NEBO clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
   • mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5

9. Ženy ve fertilním věku (definované jako sexuálně zralá žena, která neprodělala hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo která nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců před zařazením do studie) musí:

   • Zavázat se k abstinenci od heterosexuálního kontaktu nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce bez přerušení počínaje nejméně 28 dnů před zahájením protokolární terapie a během studie medikace.
   • Mít negativní výsledek těhotenského testu v séru při screeningu a souhlasit s průběžným těhotenským testem během dávkování ve studii
10. Muži musí praktikovat skutečnou abstinenci nebo souhlasit s používáním kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku během účasti ve studii, během přerušení dávkování a po dobu 6 měsíců po ukončení protokolu, i když podstoupil úspěšnou vasektomii .
11. Pacienti musí mít preexistující periferní neuropatii < 2. stupně (na CTCAE).
12. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
2. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 2 týdnů před vstupem do studie, nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích příhod v důsledku činidel podávaných více než 4 týdny dříve.
3. Pacienti s „aktuálně aktivní“ druhou malignitou jinou než nemelanomová rakovina kůže. Pacienti se nepovažují za „momentálně aktivní“ maligní onemocnění, pokud dokončili léčbu a jsou bez onemocnění po dobu ≥ 3 let.
4. Pacienti se známými mozkovými metastázami budou způsobilí, pokud dokončili ozařování mozku a byli bez léčby kortikosteroidy po dobu alespoň 7 dnů.
5. Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako mifepriston nebo paclitaxel/nab-paclitaxel. Pacienti s anamnézou mírných reakcí na infuzi paklitaxelu, kteří byli schopni pokračovat v užívání paklitaxelu s premedikací kortikosteroidy, budou způsobilí k účasti, protože tyto případy pravděpodobně souvisely s kremaforem a nikoli s paklitaxelem.

6. Mifepriston může jak inhibovat CYP3A4, tak indukovat CYP3A4. Přidání mifepristonu k již existujícímu lékovému režimu může způsobit mírné a dočasné zvýšení plazmatické koncentrace léků s významným metabolismem CYP3A4. Léky, které jsou silnými induktory CYP3A4, jako je karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin, primidon, rifabutin, rifampin, rifapentin, třezalka tečkovaná mohou snižovat plazmatické hladiny mifepristonu. Očekává se, že silné léky inhibitory CYP3A4 způsobí největší zvýšení plazmatických koncentrací mifepristonu.

   Mifepriston může zvýšit koncentraci léčiva v plazmě souběžně podávaných léků s metabolismem zprostředkovaným CYP2C9/CYP2C8. Léky s největším nárůstem budou ty, jejichž metabolismus je z velké části nebo výhradně zprostředkován CYP2C9/2C8 a zahrnují: Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) a warfarin.

7. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
8. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože mifepriston je abortivní látka s potenciálem teratogenních účinků.
9. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matek mifepristonem, kojení by mělo být přerušeno, pokud si matka přeje zúčastnit se této studie.
10. HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s mifepristonem. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
11. Není povoleno žádné dlouhodobé užívání kortikosteroidů v anamnéze nebo současné krátkodobé užívání kortikosteroidů.