Abraxane® com ou sem mifepristona para câncer de mama avançado, positivo para receptores de glicocorticóides e triplo negativo

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter câncer de mama confirmado histologicamente ou citologicamente com doença em estágio IV ou estágio III irressecável.
2. Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia helicoidal, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico. Para ser considerado patologicamente aumentado e mensurável, um linfonodo deve ter ≥15 mm no eixo curto quando avaliado pela tomografia computadorizada (espessura do corte da tomografia computadorizada recomendada não superior a 5 mm).
3. Câncer de mama triplo negativo (definido como receptor de estrogênio (ER) e receptor de progesterona (PR) <10% positivo; HER2 0-1+ por imuno-histoquímica (IHC) ou hibridização in situ fluorescente (FISH) <2,0)
4. Os pacientes devem ter blocos tumorais ou lâminas disponíveis para teste, e o tumor deve ser positivo para o receptor de glicocorticoide (definido como GR >10% de coloração moderada a forte pelo laboratório central). Uma biópsia com agulha grossa ou cirúrgica fixada em formol e embebida em parafina obtida do tumor primário ou de uma metástase e contendo tecido tumoral viável é necessária para esta avaliação. Aspirados com agulha fina ou outras amostras alternativas de citologia não são aceitáveis.
5. Os pacientes podem ter recebido quimioterapia adjuvante e até duas quimioterapias anteriores para doença metastática ou localmente recorrente. Nenhuma terapia prévia com nab-paclitaxel ou mifepristona para doença metastática será permitida.
6. Idade ≥ 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de Nab-Paclitaxel em combinação com Mifepristona em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).

8. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo

   • contagem absoluta de neutrófilos >1.500 células/mm3.
   • plaquetas ≥100.000/mcL
   • hemoglobina > 9,0 g/dL
   • bilirrubina total < 1,5 mg/dL
   • fosfatase alcalina < 2,5 X limite superior do normal (LSN) ou < 5 X LSN se houver presença de osso
   • aspartato aminotransferase (AST) e alanina transaminase (ALT) < 2,5 LSN ou < 5 X LSN se mets hepáticos estiverem presentes
   • função renal adequada: creatinina ≤ limite superior institucional de normal OU depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
   • razão normalizada internacional (INR) < 1,5

9. Mulheres com potencial para engravidar (definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia, ooforectomia bilateral ou que não tenham estado naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos antes da inscrição no estudo) devem:

   • Comprometer-se com a abstinência de contato heterossexual ou concordar em usar contracepção eficaz sem interrupção, começando pelo menos 28 dias antes do início da terapia de protocolo e durante o tratamento com a medicação do estudo.
   • Ter um resultado de teste de gravidez sérico negativo na triagem e concordar com o teste de gravidez em andamento durante a dosagem do estudo
10. Indivíduos do sexo masculino devem praticar abstinência verdadeira ou concordar em usar preservativo durante contato sexual com uma mulher grávida ou em idade fértil durante a participação no estudo, durante as interrupções da dose e por 6 meses após a descontinuação do protocolo, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida .
11. Os pacientes devem ter neuropatia periférica pré-existente < Grau 2 (por CTCAE).
12. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
2. Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 2 semanas antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
3. Pacientes com uma segunda malignidade "atualmente ativa" que não sejam cânceres de pele não melanoma. Os pacientes não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se concluíram a terapia e estão livres da doença por ≥ 3 anos.
4. Pacientes com metástases cerebrais conhecidas serão elegíveis desde que tenham completado a radiação no cérebro e estejam sem terapia com corticosteroides por pelo menos 7 dias.
5. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à mifepristona ou paclitaxel/nab-paclitaxel. Os pacientes com histórico de reações leves à infusão com paclitaxel que puderam continuar a receber paclitaxel com pré-medicação com corticosteróides serão elegíveis para participar, pois esses casos provavelmente estavam relacionados ao cremaphor e não ao paclitaxel.

6. A mifepristona pode inibir o CYP3A4 e induzir o CYP3A4. A adição de mifepristona a um regime medicamentoso pré-existente pode causar um aumento leve e temporário na concentração plasmática de medicamentos com metabolismo significativo do CYP3A4. Medicamentos que são fortes indutores de CYP3A4, como carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifabutina, rifampicina, rifapentina, erva de São João podem diminuir os níveis plasmáticos de mifepristona. Espera-se que medicamentos inibidores fortes do CYP3A4 causem os maiores aumentos nas concentrações plasmáticas de mifepristona.

   A mifepristona pode aumentar a concentração plasmática de medicamentos concomitantes com metabolismo mediado por CYP2C9/CYP2C8. Os medicamentos com os maiores aumentos serão aqueles cujo metabolismo é grande ou exclusivamente mediado pelo CYP2C9/2C8 e incluem: Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e varfarina.

7. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
8. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o Mifepristone é um agente abortivo com potencial para efeitos teratogênicos.
9. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com Mifepristona, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe desejar participar deste estudo.
10. Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com Mifepristona. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
11. Nenhuma história de uso prolongado de corticosteróides ou uso concomitante de corticosteróides a curto prazo é permitida.