Badanie kliniczne terapii komórkowej IM96 CAR-T u pacjentów z zaawansowanym gruczolakorakiem żołądka/połączenia żołądkowo-przełykowego

Kryteria włączenia:

1. Wiek od 18 do 75 lat (włącznie z wartościami granicznymi), płeć nie jest ograniczona;
2. Pacjenci z zaawansowanym miejscowo nieoperacyjnym lub przerzutowym gruczolakorakiem żołądka/połączenia żołądkowo-przełykowego, rozpoznanym na podstawie badania patohistologicznego;

3. Pacjenci z przerzutowym rakiem żołądka/połączenia żołądkowo-przełykowego, u których standardowe leczenie zawiodło lub którzy go nie tolerują;

   Uwagi:

   1. Standardowe leczenie systemowe otrzymane przez pacjenta musi być zgodne z wytycznymi Chińskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (CSCO) dotyczącymi leczenia raka żołądka, wydanie 2025;
   2. Standardowy wcześniejszy schemat leczenia powinien uwzględniać strategie terapeutyczne ukierunkowane na odpowiednie biomarkery molekularne. W szczególności pacjenci z guzami HER2-dodatnimi musieli otrzymać terapię celowaną na HER2;
   3. Twierdzenia o nietolerancji leczenia: Pacjenci, którzy nie mogą kontynuować obecnego skutecznego systemowego leczenia standardowego z powodu działań niepożądanych, takich jak wymioty, biegunka, ból brzucha, supresja szpiku kostnego stopnia ≥3, i którzy nie akceptują odmowy z powodów finansowych i osobistych;
4. Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany spełniającej kryteria RECIST 1.1;
5. Pacjenci muszą dostarczyć próbkę guza z ostatnich 2 lat spełniającą wymagania (blok parafinowy lub liczbę niebarwionych skrawków spełniających wymagania testowe ustalone przez Instytut), która jest dodatnia w ekspresji GUCY2C w badaniu immunohistochemicznym;
6. Wskaźnik sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
7. Kobiety w wieku rozrodczym, u których przed rozpoczęciem badania przeprowadzono ujemny test ciążowy z krwi i które zgadzają się na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania i do ostatniej wizyty kontrolnej; mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, zgadzają się na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania i do ostatniej wizyty kontrolnej;

8. Badania laboratoryjne powinny spełniać co najmniej poniższe wskaźniki:

   Hemoglobina (Hb) ≥ 80 g/L; liczba neutrofilów (bezwzględna liczba neutrofilów, ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; liczba płytek krwi (PLT) ≥ 75 x 10^9/L; bezwzględna wartość limfocytów ≥ 0,6 x 10^9/L; limfocyty stanowią ≥10% białych krwinek; klirens kreatyniny ≥60 ml/min; aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x ULN oraz całkowita bilirubina (TBL) ≤ 1,5 x ULN (w przypadku podwyższenia ALT i AST, które można wyjaśnić agresją wątrobową, górne granice dla AST i ALT można zwiększyć do 5-krotności, a górna granica dla TBL może być zwiększona do 3-krotności; albumina surowicy ≥ 3,0 g/dL; wydłużenie czasu protrombinogenu ≤ 4s;

9. Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50% z prawidłowym EKG lub nieprawidłowym EKG, które według oceny badacza nie wymaga leczenia;
10. Wysycenie tlenem >92% w stanie bez tlenoterapii;
11. Dostęp naczyniowy jest odpowiedni do pobrania komórek, a dla pacjentów z istniejącymi cewnikami żylnymi centralnymi dostępne są linie;
12. Osoby, które dobrowolnie uczestniczą w badaniu i podpisują formularz świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecność przerzutów do mózgu;
2. Pacjenci, którzy wcześniej przeszli lub oczekują na przeszczep narządu;
3. Toksyczność spowodowana wcześniejszym leczeniem nieustabilizowana lub nieodwrócona do ≤ stopnia 1 (z wyjątkiem przypadków, które według oceny badacza nie są klinicznie istotne);
4. Plazmafereza (np. wysięk opłucnowy, wysięk otrzewnowy, wysięk osierdziowy) z objawami ucisku, których nie można kontrolować za pomocą leczenia;
5. Choroba autoimmunologiczna wymagająca systemowej terapii immunosupresyjnej (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy) w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem badań przesiewowych;
6. Choroby płuc, które według oceny badaczy nie są odpowiednie do włączenia do badania;

7. Stosowanie któregokolwiek z poniższych leków lub terapii w określonym okresie przed pobraniem komórek:

   1. Stosowanie dawek terapeutycznych kortykosteroidów w ciągu 7 dni przed pobraniem komórek. Dopuszczalne są jednak miejscowe i wziewne steroidy;
   2. Otrzymanie środków chemioterapeutycznych w ciągu 1 tygodnia przed pobraniem komórek. Rekrutacja była dozwolona, jeśli doustny lek chemioterapeutyczny miał co najmniej 3 okresy półtrwania przed pobraniem komórek;
   3. Osoby, które stosowały leki stymulujące produkcję komórek krwiotwórczych szpiku kostnego w ciągu 5 dni przed pobraniem komórek;
   4. Stosowanie leku badawczego w ciągu 4 tygodni przed pobraniem komórek. Jednak rekrutacja była dozwolona, jeśli leczenie badawcze było nieskuteczne lub choroba postępowała podczas badania i co najmniej 5 okresów półtrwania minęło przed pobraniem komórek;
   5. Otrzymanie terapii interwencyjnej, radioterapii, ablacji i innych leczeń miejscowych dla badanej choroby w ciągu 4 tygodni przed pobraniem komórek;
   6. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub znaczną traumę w ciągu 4 tygodni przed pobraniem komórek lub u których oczekuje się potrzeby poważnej operacji w okresie badania;
   7. Otrzymanie leczenia lekami celowanymi, takimi jak apatynib lub fuyiquatine, w ciągu jednego tygodnia przed pobraniem komórek;
   8. Otrzymanie leków immunoterapeutycznych, takich jak anty-PD-1/PD-L1, w ciągu czterech tygodni przed pobraniem komórek;
8. Wcześniejsze leczenie przeciwko celowi GUCY2C (chyba że test na cel GUCY2C pozostaje dodatni);
9. Osoby, które w przeszłości otrzymały inną terapię komórkową lub terapię komórkami genetycznie modyfikowanymi, takimi jak terapia TCR-T, terapia CAR-T itp.;
10. Wcześniejsze lub klinicznie istotne zaburzenia OUN podczas badań przesiewowych, takie jak padaczka, napady padaczkowe, choroba naczyniowo-mózgowa (niedokrwienie/krwotok/zawał mózgu), obrzęk mózgu, odwracalna tylna leukoencefalopatia, porażenie, afazja, udar, ciężki uraz mózgu, demencja, choroba Parkinsona, zaburzenia móżdżku, zespoły organiczne mózgu lub zaburzenia psychiczne;
11. Przewlekła lub aktywna infekcja wymagająca leczenia systemowego i historia objawowej infekcji wirusowej, która nie została całkowicie wyleczona. Na przykład, WZW B: pacjenci, którzy są dodatni pod względem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub przeciwciała przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) i u których test HBV-DNA we krwi obwodowej jest powyżej dolnej granicy wykrywalności; pacjenci, którzy są dodatni pod względem przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCVAb) i u których test HCV-RNA we krwi obwodowej jest powyżej dolnej granicy wykrywalności; oraz pacjenci zakażeni wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV), kiłą;
12. Aktywna infekcja EBV i wirusem cytomegalii, zdefiniowana jako pacjenci z dodatnim przeciwciałem IgM lub ujemnym przeciwciałem IgM, ale z wyższym niż normalny EBV-DNA w surowicy EBV; oraz seropozytywni na wirusa cytomegalii (CMV) lub ujemni na przeciwciało IgM, ale z wyższym niż normalny CMV-DNA w surowicy;
13. Szczepienie żywą szczepionką w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem badań przesiewowych;
14. Nieprawidłowości funkcji serca obejmują: zespół długiego QT lub odstęp QTc >480 ms; całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok AV II/III stopnia; ciężkie, niekontrolowane arytmie wymagające leczenia farmakologicznego; historia przewlekłej zastoinowej niewydolności serca w klasie NYHA ≥3 (patrz Załącznik 3) z frakcją wyrzutową serca poniżej 50% w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; choroba zastawkowa serca stopnia CTC AE ≥3; zawał mięśnia sercowego, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie, niestabilna dławica piersiowa, historia ciężkiej choroby osierdzia lub innej klinicznie istotnej choroby serca w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
15. Pacjenci wymagający terapii przeciwzakrzepowej;
16. Wymaga długotrwałego stosowania leków mogących wpływać na krzepnięcie (np. aspiryna, warfaryna itp.);
17. Historia objawowej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badań przesiewowych;
18. Inne nieleczone nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat lub współistniejące, z wyjątkiem raka in situ szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego skóry i raka przewodowego in situ piersi;
19. Infekcje (grzybicze, bakteryjne, wirusowe lub inne), które wymagają dożylnej kontroli przeciwdrobnoustrojowej lub są niekontrolowane; w przypadku prostych infekcji dróg moczowych i bakteryjnego zapalenia gardła, rekrutacja może być dozwolona, jeśli badacz oceni, że można je kontrolować za pomocą leczenia leczniczego;
20. Pacjenci z niedrożnością przewodu pokarmowego;
21. Zmiana pierwotna wykazuje duży wrzód, co stwarza wysokie ryzyko krwawienia lub perforacji; alternatywnie, badania obrazowe (TK lub MRI), z lub bez towarzyszącej gastroskopii, wykazują przezścienne naciekanie guza – tj. infiltrację przez całą grubość ściany żołądka – tym samym podwyższając ryzyko krwawienia lub perforacji u pacjenta;
22. Pacjenci mają niestabilne lub aktywne wrzody trawienne, aktywne krwawienie z przewodu pokarmowego lub historię poważnego krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich trzech miesięcy;
23. Jednoczesne uczestnictwo w innym badaniu klinicznym, chyba że jest to badanie obserwacyjne (nieinterwencyjne);
24. Obecność jakichkolwiek czynników wpływających na przestrzeganie protokołu lub niechęć lub niemożność pacjenta do przestrzegania procedur wymaganych w protokole badania, według oceny badacza.