Talimogen Laherparepvec i radioterapia w leczeniu pacjentów z nowo rozpoznanym mięsakiem tkanek miękkich, który można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Wiek >= 18 lat

  • Uwaga: ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania talimogenu laherparepwek (T-VEC) u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych

• Nowo rozpoznany i histopatologicznie potencjalnie resekcyjny mięsak tkanek miękkich kończyny lub tułowia należący do następujących podtypów:

  • Kohorta 1: tłuszczakomięsak (z wyjątkiem tłuszczakomięsaka śluzowatego)
  • Kohorta 2: mięśniakomięsak gładkokomórkowy
  • Kohorta 3: niezróżnicowany mięsak pleomorficzny (UPS)/złośliwy włóknisty histiosarcoma (MFH)

• Miejsca dozwolone do biopsji obejmują

  • Kończyny: górne (w tym ramię) i dolne (w tym biodro)
  • Tułów: ściana ciała
• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie guz stopnia 2 lub 3 według systemu klasyfikacji mięsaków Francuskiej Federacji Ośrodków Onkologicznych (FNCLCC)
• Pacjenci muszą mieć zlokalizowaną chorobę z guzem pierwotnym > 5 cm w badaniu MRI lub tomografii komputerowej (CT)
• Pacjenci muszą mieć pierwotnego guza, który został określony przez multidyscyplinarny zespół (onkologii medycznej, onkologii ortopedycznej/chirurgicznej i radioterapii onkologicznej), aby wymagać radioterapii w celu optymalnego postępowania przed resekcją chirurgiczną
• Pacjenci muszą mieć mięsaka w kończynie lub tułowiu w lokalizacji, która jest dostępna dla iniekcji bezpośrednich lub pod kontrolą USG
• Wynik wydajności Karnofsky'ego >= 70
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ul
• Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) >= 800/ul
• Płytki >= 100 000/ul
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x ULN w placówce
• Obliczony klirens kreatyniny > 70 ml/min/1,73 m^2
• Oczekiwana długość życia pacjenta przy odpowiedniej terapii musi wynosić co najmniej 3 miesiące

• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji podczas leczenia badanym lekiem i przez 4 miesiące po jego zakończeniu

  • UWAGA: Talimogen laherparepvec (T-VEC), jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu, mogą powodować uszkodzenie płodu, jeśli są podawane kobiecie w ciąży; kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcja hormonalna lub barierowa; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, w trakcie udziału w badaniu oraz przez cztery miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rejestracją oraz wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Gotowość do dostarczenia obowiązkowych próbek krwi i tkanek do badań korelacyjnych i centralnego patologicznego potwierdzenia próbek chirurgicznych pobranych podczas udziału w badaniu
• Chęć dostarczenia próbki tkanki, która jest obowiązkowa w czasie operacji (jeśli dotyczy) oraz określenie głównego celu badania

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z zlokalizowanymi mięsakami, które nie dotyczą kończyn lub ściany tułowia (w tym głowy/szyi, przestrzeni zaotrzewnowej, narządów trzewnych, otrzewnej, miednicy w obrębie miednicy kostnej oraz guzów wyrastających z kości)
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni terapią anty-PD1 lub anty-CTLA4
• Pacjenci z mięsakami tkanek miękkich innych niż mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy stopnia 1 (NRSTS) dowolnej wielkości nie kwalifikują się
• Pacjenci z objawami czynnego krwawienia lub skazy krwotocznej zostaną wykluczeni (pacjenci z ponad 2,5 ml krwioplucia nie kwalifikują się)
• Pacjenci wymagający jakiejkolwiek terapeutycznej antykoagulacji
• Pacjenci nie musieli wcześniej przechodzić radioterapii miejsc objętych nowotworem
• Pacjenci po całkowitej całkowitej resekcji guza pierwotnego lub u których doszło do nawrotu guza po całkowitej całkowitej resekcji guza przed włączeniem do badania nie kwalifikują się
• Historia poważnej lub niegojącej się rany, owrzodzenia lub złamania kości
• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. z resztkową toksycznością > 1. stopnia)
• Stosowanie innych badanych leków w ciągu 28 dni (lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy; z minimum 14 dniami od ostatniej dawki) poprzedzających podanie pierwszej dawki talimogenu laherparepwek (T-VEC) oraz w trakcie badania
• Wcześniejsze leczenie talimogenem laherparepvec (T-VEC) lub jakimkolwiek innym wirusem onkolitycznym
• Pacjenci z chorobą przerzutową
• Mają znaną natychmiastową lub opóźnioną reakcję nadwrażliwości lub idiosynkrazję na talimogen laherparepwek (T-VEC) lub którykolwiek z jego składników

• Historia lub dowód czynnej choroby autoimmunologicznej (np. zapalenie płuc, zapalenie kłębuszków nerkowych, zapalenie naczyń lub inne); lub historia aktywnej choroby autoimmunologicznej, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego (tj. stosowania kortykosteroidów, leków immunosupresyjnych lub środków biologicznych stosowanych w leczeniu chorób autoimmunologicznych) w ciągu 2 miesięcy od włączenia; (terapia zastępcza [np. tyroksyna na niedoczynność tarczycy, insulina na cukrzycę lub fizjologiczna kortykosteroidowa terapia zastępcza na niedoczynność nadnerczy lub przysadki mózgowej] nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego chorób autoimmunologicznych)

  • Dowody klinicznie znaczącej immunosupresji, takie jak

    • Pierwotny stan niedoboru odporności, taki jak ciężka złożona choroba niedoboru odporności
    • Jednoczesna infekcja oportunistyczna
    • Otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej (> 2 tygodnie), w tym doustnych dawek steroidów > 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki w ciągu 2 miesięcy przed włączeniem
• Aktywne opryszczkowe zmiany skórne lub wcześniejsze powikłania zakażenia opryszczkowego (np. opryszczkowe zapalenie rogówki lub zapalenie mózgu)
• Infekcje wirusowe wymagające okresowego lub przewlekłego leczenia ogólnoustrojowego (dożylnego lub doustnego) lekiem przeciwopryszczkowym, innym niż okresowe stosowanie miejscowe (np. acyklowir)

• Inne infekcje wirusowe

  • Wiadomo, że ma ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C
  • Wiadomo, że ma zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
  • Wcześniejsza terapia wirusową szczepionką przeciwnowotworową
  • Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 28 dni przed rejestracją
• Pacjenci, którzy nie chcą zminimalizować narażenia swoją krwią lub innymi płynami ustrojowymi na osoby, które są bardziej narażone na powikłania wywołane wirusem opryszczki pospolitej (HSV)-1, takie jak osoby z obniżoną odpornością, osoby zakażone wirusem HIV, kobiety w ciąży lub dzieci w wieku poniżej 1 roku w trakcie leczenia talimogenem laherparepwek (T-VEC) i przez 30 dni po ostatniej dawce talimogenu laherparepwek (T-VEC)
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania

• Pacjentki w ciąży, karmiące piersią lub planujące ciążę

  • UWAGA: Chociaż w badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano wpływu na rozwój zarodka i płodu, nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań z talimogenem laherparepwek (T-VEC) u kobiet w ciąży; w związku z tym pacjenci aktywni seksualnie i ich partnerzy muszą być chętni do stosowania odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcja hormonalna lub barierowa; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, w trakcie udziału w badaniu i przez cztery miesiące po przyjęciu ostatniej dawki T-VEC