Talimogene Laherparepvec e radioterapia nel trattamento di pazienti con sarcoma dei tessuti molli di nuova diagnosi che possono essere rimossi chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• Età >= 18 anni

  • Nota: poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di talimogene laherparepvec (T-VEC) in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici

• Sarcoma dei tessuti molli di nuova diagnosi e istopatologicamente potenzialmente resecabile dell'estremità o del tronco dei seguenti sottotipi:

  • Coorte 1: liposarcoma (escluso liposarcoma mixoide)
  • Coorte 2: leiomiosarcoma
  • Coorte 3: sarcoma pleomorfo indifferenziato (UPS)/istiosarcoma fibroso maligno (MFH)

• I siti consentiti per la biopsia includono

  • Estremità: superiore (compresa la spalla) e inferiore (compresa l'anca)
  • Tronco: parete del corpo
• I pazienti devono avere un tumore di grado 2 o 3 istologicamente determinato dal sistema di classificazione del sarcoma della Federazione francese dei centri per il cancro Sarcoma Group (FNCLCC)
• I pazienti devono avere una malattia localizzata con un tumore primario > 5 cm alla risonanza magnetica o alla tomografia computerizzata (TC)
• I pazienti devono avere un tumore primario determinato da un team multidisciplinare (oncologia medica, oncologia ortopedica/chirurgica e oncologia radioterapica) per richiedere la radioterapia per una gestione ottimale prima della resezione chirurgica
• I pazienti devono avere un sarcoma all'estremità o al tronco in posizione accessibile a iniezioni dirette o ecoguidate
• Punteggio della prestazione Karnofsky >= 70
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/uL
• Conta linfocitaria assoluta (ALC) >= 800/uL
• Piastrine >= 100.000/uL
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN istituzionale
• Clearance della creatinina calcolata > 70 ml/min/1,73 m^2
• Il paziente deve avere un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi con una terapia appropriata

• I pazienti devono accettare di utilizzare la contraccezione durante il trattamento in studio e per 4 mesi dopo la fine del trattamento

  • NOTA: Talimogene laherparepvec (T-VEC), così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio, possono causare danni al feto se somministrati a una donna incinta; le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, durante la partecipazione allo studio e per quattro mesi dopo l'ultima dose del farmaco; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della registrazione e accettare di utilizzare una contraccezione efficace per tutto il periodo di trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Disponibilità a fornire campioni obbligatori di sangue e tessuto per studi correlativi e conferma della patologia centrale dei campioni chirurgici raccolti durante la partecipazione allo studio
• Disponibilità a fornire un campione di tessuto obbligatorio al momento dell'intervento chirurgico (se applicabile) e determinazione dell'obiettivo primario dello studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti con sarcomi localizzati che non sono dell'estremità o della parete del tronco (inclusi testa/collo, retroperitoneo, organi viscerali, peritoneo, pelvi all'interno dei confini della pelvi ossea e tumori che originano nell'osso)
• Pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con terapia anti-PD1 o anti-CTLA4
• I pazienti con tumori di grado 1 non-rabdomiosarcoma dei tessuti molli (NRSTS) di qualsiasi dimensione non sono ammissibili
• Saranno esclusi i pazienti con evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica (i pazienti con eccesso di 2,5 ml di emottisi non sono idonei)
• Pazienti che richiedono qualsiasi terapia anticoagulante
• I pazienti non devono essere stati precedentemente sottoposti a radioterapia nei siti interessati dal tumore
• I pazienti con resezione totale lorda del tumore primario o che hanno sviluppato recidiva del tumore dopo resezione totale lorda del tumore prima dell'arruolamento non sono ammissibili
• Storia di ferita grave o non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1)
• Uso di altri farmaci sperimentali entro 28 giorni (o cinque emivite, a seconda di quale sia più breve; con un minimo di 14 giorni dall'ultima dose) precedenti la prima dose di talimogene laherparepvec (T-VEC) e durante lo studio
• Precedente trattamento con talimogene laherparepvec (T-VEC) o qualsiasi altro virus oncolitico
• Pazienti con malattia metastatica
• Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia al talimogene laherparepvec (T-VEC) o a uno qualsiasi dei suoi componenti

• Anamnesi o evidenza di malattia autoimmune attiva (ad esempio polmonite, glomerulonefrite, vasculite o altro); o storia di malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico (ad esempio, uso di corticosteroidi, farmaci immunosoppressori o agenti biologici utilizzati per il trattamento di malattie autoimmuni) entro 2 mesi dall'arruolamento; (la terapia sostitutiva [ad esempio, la tiroxina per l'ipotiroidismo, l'insulina per il diabete o la terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria] non è considerata una forma di trattamento sistemico per la malattia autoimmune)

  • Evidenza di immunosoppressione clinicamente significativa come

    • Stato di immunodeficienza primaria come malattia da immunodeficienza combinata grave
    • Infezione opportunistica concomitante
    • Ricezione di terapia immunosoppressiva sistemica (> 2 settimane) comprese dosi orali di steroidi> 10 mg / die di prednisone o equivalente entro 2 mesi prima dell'arruolamento
• Lesioni cutanee erpetiche attive o precedenti complicazioni di infezione erpetica (ad es. cheratite erpetica o encefalite)
• Infezioni virali che richiedono un trattamento sistemico intermittente o cronico (per via endovenosa o orale) con un farmaco anti-erpetico, diverso dall'uso topico intermittente (ad esempio, aciclovir)

• Altre infezioni virali

  • Noto per avere un'infezione attiva acuta o cronica da epatite B o epatite C
  • Noto per avere un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
  • Terapia precedente con vaccino tumorale a base virale
  • Ricevuto vaccino vivo entro 28 giorni prima dell'arruolamento
• Pazienti che non sono disposti a ridurre al minimo l'esposizione con il proprio sangue o altri fluidi corporei a soggetti a rischio più elevato di complicanze indotte dal virus dell'herpes simplex (HSV)-1 come individui immunosoppressi, individui noti per avere l'infezione da HIV, donne incinte o bambini di età inferiore a 1 anno, durante il trattamento con talimogene laherparepvec (T-VEC) e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di talimogene laherparepvec (T-VEC)
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio

• Pazienti in gravidanza, allattamento o che stanno pianificando una gravidanza

  • NOTA: Sebbene negli studi sugli animali non siano stati osservati effetti sullo sviluppo embrio-fetale, non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati con talimogene laherparepvec (T-VEC) nelle donne in gravidanza; pertanto, i pazienti sessualmente attivi e i loro partner devono essere disposti a utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, durante la partecipazione allo studio e per quattro mesi dopo l'ultima dose di T-VEC