Skuteczność i bezpieczeństwo doustnej azacytydyny w porównaniu z terapią wybraną przez badacza u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie AITL

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby zostać włączeni do badania:

1. Pacjent ma ≥ 18 lat w chwili podpisania formularza świadomej zgody (ICF).
2. Pacjent musi zrozumieć i dobrowolnie podpisać ICF przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur związanych z badaniem.
3. Pacjent chce i jest w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt w ramach badania i innych wymagań protokołu

4. U pacjenta zdiagnozowano miejscowo chłoniaka z obwodowych komórek T (PTCL) z fenotypem pomocnika pęcherzyków T (TFH) zgodnie z kryteriami najnowszej klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) na podstawie chirurgicznej biopsji węzłów chłonnych, w tym jednego z

   • Chłoniak z angioimmunoblastycznych komórek T (AITL)
   • Chłoniak grudkowy z komórek T
   • Chłoniak węzłowy z obwodowych komórek T z fenotypem TFH W tym panelu markerów powinna być udokumentowana ekspresja co najmniej dwóch markerów TFH: CD10, CXCL13, PD1, ICOS i BCL6 przez komórki nowotworowe metodą immunohistochemiczną. Biopsja w przypadku nawrotu lub progresji nie jest obowiązkowa, ale bardzo zalecana w przypadku biopsji chirurgicznej lub gruboigłowej, a tkanka diagnostyczna powinna być dostępna do centralnej oceny patomorfologicznej i do dodatkowych badań molekularnych.

   Raport z lokalnej patologii powinien zostać przejrzany przez monitora medycznego sponsora przed włączeniem.

5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 3
6. Nawrót (po częściowej lub całkowitej odpowiedzi) lub oporny AITL po co najmniej jednej linii leczenia systemowego (nie ma obowiązkowego okresu odpoczynku po poprzednim leczeniu, o ile laboratoria biochemiczne i hematologiczne spełniają poniższe kryteria włączenia).

7. Spełnij następujące kryteria laboratoryjne:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (≥ 1 x 109/l, jeśli szpik kostny (BM) jest zajęty przez chłoniaka)
   • Liczba płytek krwi ≥ 75 x 109/l (≥ 50 x 109/l, jeśli BM jest zajęty przez chłoniaka)
   • Hemoglobina ≥ 8 g/dl.
8. Przewidywana długość życia co najmniej 3 miesiące
9. Co najmniej jedna możliwa do zmierzenia zmiana w tomografii komputerowej, której najdłuższa średnica przekracza 1,5 cm w przypadku zmian węzłowych i większa niż 1,0 cm w najdłuższej średnicy w przypadku zmian pozawęzłowych. Zmiana musi być mierzalna w dwóch prostopadłych wymiarach. Pacjenci z tylko chorobą skórną zostaną wykluczeni.

10. Pacjentka w wieku rozrodczym (FCBP) może wziąć udział, jeżeli spełnia następujące warunki:

    Należy mieć dwa negatywne testy ciążowe potwierdzone przez badacza przed rozpoczęciem leczenia badanym: test ciążowy z surowicy podczas badania przesiewowego i ujemny test ciążowy z surowicy lub moczu (według uznania badacza) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem (cykl 1, dzień 1). Musi wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych w trakcie badania (przed rozpoczęciem każdego kolejnego cyklu leczenia) oraz 28 dni po ostatnim podaniu badanego leku. Dotyczy to nawet sytuacji, gdy pacjent praktykuje całkowitą abstynencję od kontaktów heteroseksualnych.

    zgadza się na praktykowanie prawdziwej abstynencji (która musi być sprawdzana co miesiąc i udokumentowana źródłowo) lub zgadza się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji od 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania oraz musi wyrazić zgodę na dalsze stosowanie takich środków ostrożności podczas leczenia w ramach badania (w tym przerw w podawaniu leku) ) i do 90 dni po ostatnim podaniu badanego leku. Prawdziwa abstynencja jest dopuszczalna, gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Odstawienie antykoncepcji po tym okresie należy omówić z odpowiedzialnym lekarzem.

    Wyraża zgodę na powstrzymanie się od karmienia piersią podczas udziału w badaniu i przez co najmniej 90 dni po ostatnim podaniu badanego leku.

    Kobieta w wieku rozrodczym (FCBP) to kobieta, która: 1) wystąpiła kiedyś pierwsza miesiączka, 2) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników lub 3) nie była naturalnie po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) potencjalnie) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miesiączkowała kiedykolwiek w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy).

11. Pacjent płci męskiej musi albo praktykować prawdziwą abstynencję od kontaktów heteroseksualnych (co musi być sprawdzane co miesiąc i udokumentowane źródłowo), albo zgadza się unikać ojcostwa dziecka, stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji, prezerwatywy dla mężczyzn i środki plemnikobójcze podczas kontaktów seksualnych z ciężarną kobietą lub kobiety w wieku rozrodczym (nawet jeśli przeszedł udaną wazektomię), od dawki początkowej leku (cykl 1, dzień 1), w tym przerwy w podawaniu przez 90 dni po otrzymaniu ostatniego podania badanego leku. Ponadto pacjent płci męskiej musi wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia ani nasienia podczas leczenia badanym lekiem i przez okres 1 roku po zakończeniu leczenia badanym lekiem.
12. Dla krajów UE pacjent objęty systemem ubezpieczeń społecznych

Kryteria wyłączenia:

Obecność któregokolwiek z poniższych elementów wykluczy pacjenta z rejestracji:

1. Kliniczne dowody zajęcia ośrodkowego układu nerwowego przez chłoniaka. Pacjenci z podejrzeniem zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) muszą przejść ocenę neurologiczną oraz CT/MRI nakłucia głowy i lędźwiowego w celu wykluczenia choroby OUN.
2. Wszelkie istotne schorzenia, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub choroby psychiczne, które mogą zakłócać udział w tym badaniu klinicznym (zgodnie z decyzją badacza)
3. Niekontrolowana ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna lub wirusowa (zdefiniowana jako utrzymujące się oznaki/objawy związane z infekcją bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków, terapii przeciwwirusowej i/lub innego leczenia)

4. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub dowód serologiczny HTLV1 lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HB) (HBV), określone jako:

   • HB s Ag dodatni
   • HB s Ag ujemne, przeciwciała anty-HB s dodatnie i/lub przeciwciała anty-HB c dodatnie z wykrywalnym wirusowym DNA
5. Zaburzenia czynności nerek (wzór MDRD lub klirens kreatyniny Cockcrofta-Gaulta < 30 ml/min) lub zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy > 2,0 mg/dl [34 µmol/l] (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub udokumentowanej lub zajęcie trzustki przez chłoniaka), aktywność aminotransferaz w surowicy (AspAT lub AlAT) > 3 górne granice normy), chyba że są one związane z chłoniakiem.

6. Aktywny nowotwór inny niż leczony w tym badaniu. Wcześniejsze występowanie nowotworów złośliwych innych niż MDS niskiego ryzyka lub przewlekła białaczka mielomonocytowa (CMML) (z mniej niż 5% blastów w szpiku kostnym), chyba że pacjent był wolny od choroby przez ≥ 3 lata. Dopuszcza się jednak pacjentów z następującymi chorobami w wywiadzie/współistniejącymi:

   1. Rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry
   2. Rak in situ szyjki macicy
   3. Rak in situ piersi
   4. Przypadkowe wykrycie histologiczne raka gruczołu krokowego (T1a lub T1b) przy użyciu klinicznego systemu oceny stopnia zaawansowania guza-węzłów-przerzutów (TNM)]
   5. Rak żołądka we wczesnym stadium nadający się do endoskopowej resekcji błony śluzowej lub endoskopowej dyssekcji podśluzówkowej
7. Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 5 okresów półtrwania przed planowanym pierwszym cyklem badanego leczenia oraz w trakcie badania. Trwające medycznie istotne zdarzenia niepożądane z poprzedniego leczenia, niezależnie od okresu.
8. Wcześniejsza ekspozycja na azacytydynę i/lub jakikolwiek inny środek demetylujący (np. decytabina)
9. Wcześniejsza ekspozycja na planowaną terapię badaną wybraną przez badacza (np. wcześniejsza ekspozycja na gemcytabinę jest wykluczona, jeśli gemcytabina jest terapią wybraną przez badacza przed randomizacją)
10. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów, chyba że pacjent przyjmuje stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez ≥ 1 tydzień przed podpisaniem formularza świadomej zgody
11. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
12. Kobieta w ciąży, planująca ciążę lub karmiąca piersią
13. Kandydat do przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych
14. Czynna choroba zapalna jelit w wywiadzie (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego), celiakia (tj. sprue), przebyta resekcja żołądka lub usunięcie górnego odcinka jelita lub jakiekolwiek inne zaburzenie lub wada żołądkowo-jelitowa, która mogłaby zakłócać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie doustnej azacytydyny i (lub) predysponują pacjenta do zwiększonego ryzyka toksyczności żołądkowo-jelitowej, zgodnie z decyzją badacza. Każdy stan powodujący niezdolność do połykania tabletek.

15. Istotna czynna choroba serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w tym:

    • Zastoinowa niewydolność serca klasy IV według New York Heart Association (NYHA).
    • Niestabilna dławica piersiowa lub dusznica bolesna wymagająca interwencji chirurgicznej lub medycznej; i/lub
    • Zawał mięśnia sercowego
16. Osoba pozbawiona wolności decyzją sądową lub administracyjną
17. Osoba pełnoletnia objęta ochroną prawną