Eficacia y seguridad de la azacitidina oral en comparación con la terapia de elección del investigador en pacientes con AITL recidivante o refractario

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser inscritos en el estudio:

1. El paciente tiene ≥ 18 años de edad al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).
2. El paciente debe comprender y firmar voluntariamente un ICF antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento específico del estudio.
3. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

4. El paciente tenía un diagnóstico local de linfoma de células T periféricas (PTCL) con fenotipo T-folicular helper (TFH) de acuerdo con los criterios de la última clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) basada en una biopsia quirúrgica de ganglio linfático que incluye cualquiera de

   • Linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL)
   • Linfoma folicular de células T
   • Linfoma de células T periférico ganglionar con fenotipo TFH Debe haber una expresión documentada de al menos dos marcadores TFH entre este panel de marcadores: CD10, CXCL13, PD1, ICOS y BCL6 por parte de las células tumorales mediante inmunohistoquímica. La biopsia en la recaída o la progresión no es obligatoria, pero se recomienda encarecidamente en una biopsia quirúrgica o con aguja gruesa, y el tejido de diagnóstico debe estar disponible para la revisión patológica central y para estudios moleculares auxiliares.

   El informe de patología local debe ser revisado por el monitor médico del patrocinador antes de la inscripción.

5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 3
6. AITL en recaída (después de una respuesta parcial o completa) o refractario después de al menos una línea de terapia sistémica (no hay un período de descanso obligatorio después del tratamiento anterior siempre que los laboratorios de bioquímica y hematología cumplan con los criterios de inclusión que se detallan a continuación).

7. Cumplir con los siguientes criterios de laboratorio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L (≥ 1 x 109/L si afectación de la médula ósea (MO) por linfoma)
   • Plaquetas ≥ 75 x 109/L (≥ 50 x 109/L si afectación de MO por linfoma)
   • Hemoglobina ≥ 8 g/dL.
8. Esperanza de vida prevista de al menos 3 meses.
9. Al menos una lesión medible en la TC de más de 1,5 cm en el diámetro más largo para las lesiones ganglionares y de más de 1,0 cm en el diámetro más largo para las lesiones extraganglionares. La lesión debe ser medible en dos dimensiones perpendiculares. Se excluirán los pacientes con enfermedad sólo cutánea.

10. Podrá participar la paciente mujer en edad fértil (FCBP), siempre que cumpla con las siguientes condiciones:

    Tener dos pruebas de embarazo negativas verificadas por el investigador antes de comenzar el tratamiento del estudio: prueba de embarazo en suero en la selección y prueba de embarazo en suero u orina negativa (a discreción del investigador) dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento con el tratamiento del estudio (día 1 del ciclo 1). Debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo continuas durante el estudio (antes de comenzar cada ciclo subsiguiente de tratamiento) y 28 días después de la última administración del fármaco del estudio. Esto se aplica incluso si el paciente practica la abstinencia total del contacto heterosexual.

    Acepta practicar una verdadera abstinencia (que debe revisarse mensualmente y documentarse en la fuente) o acepta el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos desde 28 días antes de comenzar el tratamiento del estudio, y debe aceptar continuar usando dichas precauciones durante el tratamiento del estudio (incluidas las interrupciones de la dosis). ) y hasta 90 días después de la última administración del fármaco del estudio. La verdadera abstinencia es aceptable cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, síntomas térmicos, métodos posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. El cese de la anticoncepción después de este punto debe discutirse con un médico responsable.

    Acepta abstenerse de amamantar durante la participación en el estudio y durante al menos 90 días después de la última administración del fármaco del estudio.

    Una mujer en edad fértil (FCBP, por sus siglas en inglés) es una mujer que: 1) ha alcanzado la menarquia en algún momento, 2) no se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral o 3) no ha sido posmenopáusica natural (la amenorrea después de la terapia contra el cáncer no descarta la posibilidad de tener hijos). potencial) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores).

11. El paciente masculino debe practicar una verdadera abstinencia del contacto heterosexual (que debe revisarse mensualmente y documentarse en la fuente) o acepta evitar engendrar un hijo, usar métodos anticonceptivos altamente efectivos, condón masculino más espermicida durante el contacto sexual con una mujer embarazada. o una mujer en edad fértil (incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa), desde la dosis inicial del fármaco (día 1 del ciclo 1), incluidas las interrupciones de la dosis hasta 90 días después de recibir la última administración del fármaco del estudio. Además, el paciente masculino debe aceptar no dar semen o esperma durante la terapia con el medicamento del estudio y durante un período de 1 año después de finalizar la terapia con el medicamento del estudio.
12. Para países de la UE, paciente cubierto por un sistema de seguridad social

Criterio de exclusión:

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un paciente de la inscripción:

1. Evidencia clínica de afectación del sistema nervioso central por linfoma. Los pacientes con sospecha de afectación del sistema nervioso central (SNC) deben someterse a una evaluación neurológica y una tomografía computarizada/resonancia magnética de la cabeza y punción lumbar para descartar enfermedad del SNC.
2. Cualquier condición médica significativa, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que pueda interferir con la participación en este estudio clínico (según la decisión del investigador)
3. Infección fúngica, bacteriana o viral sistémica no controlada (definida como signos/síntomas continuos relacionados con la infección que no mejoran a pesar de los antibióticos apropiados, terapia antiviral u otro tratamiento)

4. Infección conocida por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) o el Virus de la Hepatitis C (VHC), o evidencia de serología positiva para HTLV1 o de infección activa por el Virus de la Hepatitis B (HB) (HBV) definida como:

   • HBs Ag positivo
   • Ag HB negativo, anticuerpo anti-HB s positivo y/o anticuerpo anti-HB c positivo con ADN viral detectable
5. Deterioro de la función renal (fórmula MDRD o aclaramiento de creatinina de Cockcroft-Gault < 30 ml/min) o deterioro de las pruebas de función hepática (nivel sérico de bilirrubina total > 2,0 mg/dl [34 µmol/L] (excepto en el caso del síndrome de Gilbert o enfermedad hepática documentada) o afectación pancreática por linfoma), transaminasas séricas (AST o ALT) > 3 límites superiores normales) a menos que estén relacionadas con el linfoma.

6. Neoplasia maligna activa distinta a la tratada en esta investigación. Historia previa de neoplasias malignas, distintas de SMD de bajo riesgo o leucemia mielomonocítica crónica (CMML) (con menos del 5 % de blastos en la médula ósea), a menos que el paciente haya estado libre de la enfermedad durante ≥ 3 años. Sin embargo, se permiten pacientes con los siguientes antecedentes/condiciones concurrentes:

   1. Carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel
   2. Carcinoma in situ del cuello uterino
   3. Carcinoma in situ de mama
   4. Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b) utilizando el sistema de estadificación clínica tumor-nódulos-metástasis (TNM)]
   5. Cáncer gástrico en etapa temprana apto para resección endoscópica de la mucosa o disección endoscópica de la submucosa
7. Tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de las 5 semividas antes del primer ciclo planificado del tratamiento del estudio y durante el estudio. Eventos adversos continuos médicamente significativos del tratamiento anterior, independientemente del período de tiempo.
8. Exposición previa a azacitidina y/o cualquier otro agente desmetilante (p. ej., decitabina)
9. Exposición previa a la terapia de elección del investigador del tratamiento planificado del estudio (p. ej., la exposición previa a gemcitabina es una exclusión si la gemcitabina es la terapia de elección del investigador antes de la aleatorización)
10. Uso concurrente de corticosteroides a menos que el paciente esté en una dosis estable o decreciente durante ≥ 1 semana antes de la firma del formulario de consentimiento informado
11. Hipersensibilidad conocida o sospechada al principio activo o a alguno de los excipientes.
12. Embarazada, planeando quedar embarazada o mujer lactante
13. Candidato a trasplante de células madre hematopoyéticas
14. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal activa (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), enfermedad celíaca (es decir, sprue), gastrectomía previa o extirpación del intestino superior, o cualquier otro trastorno o defecto gastrointestinal que pudiera interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de la azacitidina oral y/o predisponer al paciente a un mayor riesgo de toxicidad gastrointestinal por decisión del investigador. Cualquier condición que cause incapacidad para tragar tabletas.

15. Enfermedad cardíaca activa significativa en los 6 meses anteriores, que incluye:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva clase IV de la New York Heart Association (NYHA)
    • angina inestable o angina que requiere intervención quirúrgica o médica; y/o
    • Infarto de miocardio
16. Persona privada de su libertad por decisión judicial o administrativa
17. Persona mayor de edad bajo tutela judicial