Eficácia e segurança da azacitidina oral em comparação com a terapia escolhida pelo investigador em pacientes com AITL recidivante ou refratária

Critério de inclusão:

Os pacientes devem satisfazer todos os seguintes critérios para serem incluídos no estudo:

1. O paciente tem ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE).
2. O paciente deve compreender e assinar voluntariamente um ICF antes da realização de qualquer avaliação/procedimento específico do estudo.
3. O paciente está disposto e é capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo

4. O paciente tinha diagnóstico local de linfoma periférico de células T (PTCL) com fenótipo T-folicular auxiliar (TFH) de acordo com os critérios da classificação mais recente da Organização Mundial da Saúde (OMS) com base em uma biópsia cirúrgica de linfonodo incluindo qualquer um dos

   • Linfoma angioimunoblástico de células T (AITL)
   • Linfoma de células T foliculares
   • Linfoma nodal periférico de células T com fenótipo TFH Deve haver uma expressão documentada de no mínimo dois marcadores TFH entre este painel de marcadores: CD10, CXCL13, PD1, ICOS e BCL6 pelas células tumorais por imuno-histoquímica. Biópsia em recidiva ou progressão não é obrigatória, mas altamente encorajada em uma biópsia cirúrgica ou com agulha grossa, e o tecido diagnóstico deve estar disponível para revisão patológica central e para estudos moleculares auxiliares.

   O relatório de patologia local deve ser revisado pelo monitor médico do patrocinador antes da inscrição.

5. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 3
6. AITL recaída (após resposta parcial ou completa) ou AITL refratária após pelo menos uma linha de terapia sistêmica (não há período de repouso obrigatório após o tratamento anterior, desde que os laboratórios de bioquímica e hematologia atendam aos critérios de inclusão abaixo).

7. Atenda aos seguintes critérios de laboratório:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (≥ 1 x 109/L se a medula óssea (BM) for acometida por linfoma)
   • Plaquetas ≥ 75 x 109/L (≥ 50 x 109/L se envolvimento da MO por linfoma)
   • Hemoglobina ≥ 8 g/dL.
8. Esperança de vida prevista de pelo menos 3 meses
9. Pelo menos uma lesão mensurável na TC maior que 1,5 cm no maior diâmetro para lesões nodais e maior que 1,0 cm no maior diâmetro para lesões extranodais. A lesão deve ser mensurável em duas dimensões perpendiculares. Serão excluídos pacientes com doença apenas cutânea.

10. Paciente do sexo feminino em idade fértil (FCBP) pode participar, desde que atenda às seguintes condições:

    Ter dois testes de gravidez negativos conforme verificado pelo investigador antes de iniciar o tratamento do estudo: teste de gravidez sérico na Triagem e teste de gravidez sérico ou urinário negativo (a critério do investigador) dentro de 72 horas antes de iniciar o tratamento com o tratamento do estudo (Ciclo 1 Dia 1). Ela deve concordar com o teste de gravidez contínuo durante o estudo (antes de iniciar cada ciclo subsequente de tratamento) e 28 dias após a última administração do medicamento do estudo. Isso se aplica mesmo que o paciente pratique abstinência completa de contato heterossexual.

    Concorda em praticar abstinência verdadeira (que deve ser revisada mensalmente e documentada na fonte) ou concorda com o uso de métodos contraceptivos altamente eficazes 28 dias antes do início do tratamento do estudo e deve concordar em continuar usando tais precauções durante o tratamento do estudo (incluindo interrupções de dose ) e por até 90 dias após a última administração do medicamento do estudo. A verdadeira abstinência é aceitável quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, sintomas térmicos, métodos pós-ovulação) e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis. A interrupção da contracepção após este ponto deve ser discutida com um médico responsável.

    Concorda em abster-se de amamentar durante a participação no estudo e por pelo menos 90 dias após a última administração do medicamento do estudo.

    Uma mulher com potencial para engravidar (FCBP) é uma mulher que: 1) atingiu a menarca em algum momento, 2) não foi submetida a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral ou 3) não foi naturalmente pós-menopáusica (a amenorréia após a terapia do câncer não exclui a possibilidade de engravidar potencial) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação a qualquer momento durante os 24 meses consecutivos anteriores).

11. O paciente do sexo masculino deve praticar a verdadeira abstinência de contato heterossexual (que deve ser revisado mensalmente e a fonte documentada) ou concorda em evitar ser pai de uma criança, em usar métodos contraceptivos altamente eficazes, preservativo masculino mais espermicida durante o contato sexual com uma mulher grávida ou uma mulher com potencial para engravidar (mesmo que tenha passado por uma vasectomia bem-sucedida), desde a dose inicial do medicamento (ciclo 1 Dia 1), incluindo interrupções da dose até 90 dias após o recebimento da última administração do medicamento do estudo. Além disso, o paciente do sexo masculino deve concordar em não fornecer sêmen ou esperma durante a terapia medicamentosa do estudo e por um período de 1 ano após o término da terapia medicamentosa do estudo.
12. Para os países da UE, paciente coberto por um sistema de segurança social

Critério de exclusão:

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um paciente da inscrição:

1. Evidência clínica de envolvimento do sistema nervoso central por linfoma. Pacientes com suspeita de envolvimento do sistema nervoso central (SNC) devem ser submetidos a avaliação neurológica e tomografia computadorizada/ressonância magnética da cabeça e punção lombar para excluir doença do SNC.
2. Qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que possa interferir na participação neste estudo clínico (de acordo com a decisão do investigador)
3. Infecção fúngica, bacteriana ou viral sistêmica descontrolada (definida como sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora apesar de antibióticos apropriados, terapia antiviral e/ou outro tratamento)

4. Infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) ou pelo Vírus da Hepatite C (HCV), ou evidência de sorologia positiva para HTLV1 ou de infecção ativa pelo Vírus da Hepatite B (HB) (HBV) definida como:

   • HB s Ag positivo
   • HB s Ag negativo, anticorpo anti-HB s positivo e/ou anticorpo anti-HB c positivo com DNA viral detectável
5. Função renal prejudicada (fórmula MDRD ou depuração de creatinina de Cockcroft-Gault < 30 ml/min) ou testes de função hepática prejudicados (nível sérico de bilirrubina total > 2,0 mg/dl [34 µmol/L] (exceto em caso de síndrome de Gilbert ou doença hepática documentada ou envolvimento pancreático por linfoma), transaminases séricas (AST ou ALT) > 3 limites superiores normais), a menos que estejam relacionadas com o linfoma.

6. Malignidade ativa diferente da tratada nesta pesquisa. História prévia de malignidades, exceto MDS de baixo risco ou leucemia mielomonocítica crônica (CMML) (com menos de 5% de blastos na medula óssea), a menos que o paciente esteja livre da doença por ≥ 3 anos. No entanto, pacientes com as seguintes condições históricas/concorrentes são permitidos:

   1. Carcinoma basocelular ou espinocelular da pele
   2. Carcinoma in situ do colo do útero
   3. Carcinoma in situ da mama
   4. Achado histológico incidental de câncer de próstata (T1a ou T1b) usando o sistema de estadiamento clínico tumor-nódulos-metástase (TNM)]
   5. Câncer gástrico em estágio inicial adequado para ressecção endoscópica da mucosa ou dissecção endoscópica da submucosa
7. Tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 5 meias-vidas antes do primeiro ciclo planejado de tratamento do estudo e durante o estudo. Eventos adversos clinicamente significativos em curso de tratamento anterior, independentemente do período de tempo.
8. Exposição prévia a azacitidina e/ou qualquer outro agente desmetilante (por exemplo, decitabina)
9. Exposição prévia à terapia de escolha do investigador do tratamento planejado do estudo (por exemplo, a exposição prévia à gencitabina é uma exclusão se a gencitabina for a terapia de escolha do investigador antes da randomização)
10. Uso concomitante de corticosteróides, a menos que o paciente esteja em uma dose estável ou decrescente por ≥ 1 semana antes da assinatura do formulário de consentimento informado
11. Conhecimento ou suspeita de hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
12. Grávida, planejando engravidar ou lactante
13. Candidato a transplante de células-tronco hematopoiéticas
14. História de doença inflamatória intestinal ativa (p. da azacitidina oral e/ou predispor o paciente a um risco aumentado de toxicidade gastrointestinal por decisão do investigador. Qualquer condição que cause incapacidade de engolir comprimidos.

15. Doença cardíaca ativa significativa nos últimos 6 meses, incluindo:

    • Insuficiência cardíaca congestiva classe IV da New York Heart Association (NYHA)
    • Angina instável ou angina que requer intervenção médica ou cirúrgica; e/ou
    • Infarto do miocárdio
16. Pessoa privada de liberdade por decisão judicial ou administrativa
17. Pessoa adulta sob proteção legal