Badanie niwolumabu, kabiralizumabu i stereotaktycznej radioterapii ciała (SBRT) w leczeniu miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego raka trzustki

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony miejscowo zaawansowany, nieoperacyjny rak trzustki, zgodnie z definicją zawartą w Wytycznych NCCN 3.2017
• Miejscowo zaawansowana choroba nieoperacyjna jest definiowana przez NCCN jako:
• Guzy głowy, które mają więcej niż 180 stopni otoczki SMA lub jakikolwiek zaczep trzewny, niemożliwy do odtworzenia SMV lub niedrożność portalu, lub naciekanie aorty lub otoczkę.
• Nowotwory ciała z SMA lub otoczką trzewną większą niż 180 stopni, nieodwracalnym SMV lub niedrożnością portalu lub naciekiem aorty.
• Guzy ogona z SMA lub otoczką trzewną większą niż 180 stopni. Niezależnie od lokalizacji, wszystkie guzy z objawami przerzutów do węzłów chłonnych poza polem resekcji uznaje się za nieoperacyjne.
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na leczenie wstępne i leczenie biopsją guza
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1
• Ukończenie co najmniej 2-miesięcznej, ale nie dłuższej niż 6-miesięcznej standardowej chemioterapii indukcyjnej dla LAPC, która musi obejmować FOLFIRINOX lub gemcytabinę i nab-paklitaksel, najlepiej w ciągu 2-4 tygodni, ale nie dłużej niż 8 tygodni.
• Prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:
• bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/mm3
• płytki krwi ≥ 100 000/mm3
• bilirubina całkowita ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (z wyjątkiem uczestników z zespołem Gilberta, którzy muszą mieć normalny poziom bilirubiny bezpośredniej)
• AST(SGOT) i ALT(SGPT) ≤ 2 × instytucjonalna górna granica normy
• kreatynina ≤ 1,5 mg/ dl LUB
• klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta)
• Umiejętność zrozumienia i podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Uczestnik musi mieć chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym lekiem i łącznie przez 5 miesięcy po zakończeniu leczenia.
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji (patrz załącznik 1) przez cały okres leczenia badanym lekiem i łącznie przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ponadto uczestnicy płci męskiej muszą być gotowi powstrzymać się od dawstwa nasienia w tym czasie.

Kryteria wyłączenia:

• Choroba kwalifikująca się do resekcji, granica resekcji lub choroba z przerzutami
• Śródmiąższowa choroba płuc, która jest objawowa lub może przeszkadzać w wykrywaniu lub leczeniu podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z leczeniem.
• Uczestnicy ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku, z wyjątkiem dawek steroidów zastępujących nadnercza > 10 mg równoważnych prednizonu na dobę przy braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.

Uwaga: Dozwolone jest leczenie krótkim kursem sterydów (< 5 dni) do 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

• Aktualne lub przebyte klinicznie istotne zaburzenia mięśni (np. zapalenie mięśni), niedawne nierozwiązane uszkodzenie mięśni lub jakikolwiek stan, o którym wiadomo, że zwiększa poziom CK w surowicy
• Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi:
• Zawał mięśnia sercowego lub udar/przemijający napad niedokrwienny w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Niekontrolowana dusznica bolesna w ciągu ostatnich 3 miesięcy
• Każda historia klinicznie istotnych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes)
• Historia innych klinicznie istotnych chorób serca (np. kardiomiopatia, zastoinowa niewydolność serca z klasyfikacją czynnościową III do IV według New York Heart Association, zapalenie osierdzia, znaczny wysięk osierdziowy lub zapalenie mięśnia sercowego)
• Zapotrzebowanie na codzienną uzupełniającą tlenoterapię związaną z chorobami układu sercowo-naczyniowego.
• Dowód na niekontrolowaną, aktywną infekcję, wymagającą pozajelitowego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwwirusowego lub przeciwgrzybiczego ≤ 7 dni przed podaniem badanego leku.
• Każda niekontrolowana choroba zapalna przewodu pokarmowego, w tym choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego.
• Uczestnicy z aktywną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Uczestnicy z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, uczestnicy z eutyreozą z chorobą Gravesa-Basedowa w wywiadzie (uczestnicy z podejrzeniem autoimmunologicznych chorób tarczycy muszą być ujemni pod względem przeciwciał przeciw tyreoglobulinie i peroksydazie tarczycowej oraz immunoglobuliny stymulującej tarczycę przed pierwszą dawkę badanego leku), łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewa się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą zostać włączeni po omówieniu z głównym badaczem.
• Jednoczesne stosowanie statyn podczas badania. Jednak pacjent stosujący statyny przez ponad 3 miesiące przed podaniem badanego leku i będący w stabilnym stanie bez wzrostu CK może zostać dopuszczony do włączenia.
• Nieonkologiczne terapie szczepionkowe do zapobiegania chorobom zakaźnym (np. szczepionka przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego) w ciągu 4 tygodni od podania badanego leku. Inaktywowaną szczepionkę przeciw grypie sezonowej można podawać pacjentom przed leczeniem iw trakcie leczenia bez ograniczeń. Szczepionki przeciw grypie zawierające żywe wirusy lub inne wskazane klinicznie szczepionki przeciw chorobom zakaźnym (tj. szczepionka przeciwko pneumokokom, ospie wietrznej itp.) mogą być dozwolone, ale muszą zostać omówione z głównym badaczem i mogą wymagać okresu wypłukiwania badanego leku przed i po podaniu szczepionki.
• Znany ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV), znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu A lub znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
• Historia ostrego zapalenia uchyłków w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub obecna przewlekła biegunka
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) z dodatnim wynikiem testu ciążowego lub bez testu ciążowego (surowica lub mocz) na początku badania. (Kobiety po menopauzie muszą nie miesiączkować przez co najmniej 12 miesięcy, aby można je było uznać za zdolne do zajścia w ciążę.)
• WOCBP, które nie chcą lub nie mogą zastosować akceptowalnej metody minimalizowania ryzyka ciąży (patrz załącznik 1) przez cały okres badania i co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. WOCBP, którzy stale nie są aktywni heteroseksualnie, są również zwolnieni z wymogu antykoncepcji, ale nadal muszą przejść test ciążowy, jak opisano w sekcji - Aktywni seksualnie płodni mężczyźni niestosujący skutecznej kontroli urodzeń, jeśli ich partnerki są WOCBP
• Historia pierwotnego niedoboru odporności.
• Historia alloprzeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego.
• Jakakolwiek wcześniejsza radioterapia, immunoterapia lub terapia biologiczna („celowana”) w leczeniu guza trzustki pacjenta. Przed włączeniem do badania pacjent powinien otrzymać FOLFIRINOX lub gemcytabinę i nab-paklitaksel.
• Leczenie innych raków inwazyjnych w ciągu ostatnich pięciu lat, u których ryzyko nawrotu wynosi ponad 5% w momencie kwalifikacji do badania przesiewowego. Dozwolony jest rak in situ i rak podstawnokomórkowy/rak kolczystokomórkowy skóry.
• Udział w jakimkolwiek badaniu badanego leku w ciągu 4 tygodni poprzedzających rozpoczęcie leczenia w ramach badania.
• Poważny zabieg chirurgiczny, z wyłączeniem laparoskopii, w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, bez całkowitego wyzdrowienia.
• Historia alergii na badane leczenie lub którykolwiek z jego składników
• Znana historia nadwrażliwości na infuzje zawierające Tween 20 (polisorbat 20) i Tween 80 (polisorbat 80)