Исследование ниволумаба, кабирализумаба и стереотаксической лучевой терапии тела (SBRT) при местно-распространенном нерезектабельном раке поджелудочной железы

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный местно-распространенный нерезектабельный рак поджелудочной железы в соответствии с рекомендациями NCCN 3.2017.
• Местно-распространенное нерезектабельное заболевание определяется NCCN как:
• Опухоли головы, которые имеют более 180 градусов инвазии ВБА или любого чревного абатмента, нереконструируемую ВБВ или портальную окклюзию, инвазию или инвазию аорты.
• Опухоли тела со СМА или глютеновой оболочкой более 180 градусов, нереконструируемая ВБВ или портальная окклюзия или инвазия аорты.
• Опухоли хвоста со СМА или глютеновой оболочкой более 180 градусов. Независимо от локализации, все опухоли с признаками узлового метастазирования за пределами поля резекции считаются нерезектабельными.
• Пациенты должны согласиться на биопсию опухоли перед лечением и во время лечения.
• Статус производительности ECOG 0 или 1
• Завершение не менее 2 месяцев, но не более 6 месяцев стандартной индукционной химиотерапии для LAPC, которая должна включать либо FOLFIRINOX, либо гемцитабин и набпаклитаксел, предпочтительно в течение 2-4 недель, но не дольше 8 недель.
• Нормальная функция органа и костного мозга, как определено ниже:
• абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3
• тромбоциты ≥ 100 000/мм3
• общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (за исключением участников с синдромом Жильбера, у которых должен быть нормальный прямой билирубин)
• АСТ (SGOT) и ALT (SGPT) ≤ 2 × верхний предел нормы учреждения
• креатинин ≤ 1,5 мг/дл ИЛИ
• клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин (согласно уравнению Кокрофта-Голта)
• Умение понимать и подписывать письменный документ информированного согласия. Участник должен иметь желание и возможность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов до начала исследуемого лечения.
• WOCBP должен согласиться следовать инструкциям в отношении метода(ов) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом(ами) и в общей сложности в течение 5 месяцев после завершения лечения.
• Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции (см. Приложение 1) в течение всего периода лечения исследуемым препаратом(ами) и в общей сложности в течение 7 месяцев после завершения лечения. Кроме того, участники мужского пола должны быть готовы воздержаться от донорства спермы в течение этого времени.

Критерий исключения:

• Операбельное, пограничное операбельное или метастатическое заболевание
• Интерстициальное заболевание легких, которое является симптоматическим или может помешать выявлению или лечению подозреваемой легочной токсичности, связанной с лечением.
• Участники с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого лечения, за исключением доз заместительных стероидов надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.

Примечание. Разрешено лечение коротким курсом стероидов (< 5 дней) за 7 дней до начала исследуемого лечения.

• Текущие или имеющиеся в анамнезе клинически значимые мышечные заболевания (например, миозит), недавнее неразрешенное мышечное повреждение или любое состояние, известное как повышение уровня КФК в сыворотке крови.
• Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, любое из следующего:
• Инфаркт миокарда или инсульт/транзиторная ишемическая атака в течение последних 6 месяцев
• Неконтролируемая стенокардия в течение последних 3 мес.
• Любая история клинически значимых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или torsades de pointes)
• Другие клинически значимые заболевания сердца в анамнезе (например, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность по функциональной классификации III–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, перикардит, значительный перикардиальный выпот или миокардит)
• Потребность в ежедневной дополнительной кислородной терапии, связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
• Доказательства неконтролируемой активной инфекции, требующей парентеральной антибактериальной, противовирусной или противогрибковой терапии ≤ 7 дней до введения исследуемого препарата.
• Любое неконтролируемое воспалительное заболевание ЖКТ, включая болезнь Крона и язвенный колит.
• Участники с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. Участники с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, участники с эутиреоидным состоянием и болезнью Грейвса в анамнезе (участники с подозрением на аутоиммунные заболевания щитовидной железы должны быть отрицательными на антитела к тиреоглобулину и тиреопероксидазе и тиреостимулирующий иммуноглобулин до первая доза исследуемого препарата), псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера, разрешается зачислять после обсуждения с главным исследователем.
• Одновременный прием статинов во время исследования. Тем не менее, пациент, принимающий статины более 3 месяцев до введения исследуемого препарата и имеющий стабильное состояние без повышения уровня креатинина, может быть допущен к включению в исследование.
• Неонкологическая вакцинная терапия для профилактики инфекционных заболеваний (например, вакцина против вируса папилломы человека) в течение 4 недель после введения исследуемого препарата. Инактивированную вакцину против сезонного гриппа можно вводить пациентам до лечения и во время терапии без ограничений. Вакцины против гриппа, содержащие живой вирус, или другие клинически показанные вакцины против инфекционных заболеваний (например, пневмовакс, ветряная оспа и т. д.) могут быть разрешены, но должны быть согласованы с главным исследователем и могут потребовать периода вымывания исследуемого препарата до и после введения вакцины.
• Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), известный активный гепатит А или известная инфекция гепатита В или С.
• История острого дивертикулита в течение последних 6 месяцев или текущая хроническая диарея
• Беременные или кормящие женщины.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) с положительным тестом на беременность (сыворотка или моча) на исходном уровне или без него. (Женщины в постменопаузе должны иметь аменорею в течение не менее 12 месяцев, чтобы считаться неспособными к деторождению.)
• WOCBP, которые не желают или не могут использовать приемлемый метод минимизации риска беременности (см. Приложение 1) в течение всего периода исследования и в течение как минимум 5 месяцев после последней дозы исследуемого продукта. WOCBP, которые постоянно не ведут гетеросексуальную жизнь, также освобождаются от требований к контрацепции, но все же должны пройти тестирование на беременность, как описано в разделе «Сексуально активные фертильные мужчины, не использующие эффективные противозачаточные средства, если их партнеры являются WOCBP».
• В анамнезе первичный иммунодефицит.
• История аллотрансплантации органов или аллогенной трансплантации костного мозга.
• Любая предшествующая лучевая терапия, иммунотерапия или биологическая («таргетная») терапия для лечения опухоли поджелудочной железы пациента. Перед включением в исследование пациент должен был получить либо FOLFIRINOX, либо гемцитабин и наб-паклитаксел.
• Лечение других инвазивных карцином в течение последних пяти лет, риск рецидива которых на момент скрининга приемлемости превышает 5%. Допускается карцинома in situ и базальноклеточная карцинома/плоскоклеточная карцинома кожи.
• Участие в любом исследовании исследуемого препарата в течение 4 недель, предшествующих началу исследуемого лечения.
• Обширное хирургическое вмешательство, за исключением лапароскопии, в течение 4 недель после начала исследуемого лечения, без полного выздоровления.
• Аллергия в анамнезе на исследуемые препараты или любой из их компонентов
• Известная история чувствительности к инфузиям, содержащим Tween 20 (полисорбат 20) и Tween 80 (полисорбат 80)