Studie nivolumabu, kabiralizumabu a stereotaktické tělesné radioterapie (SBRT) u lokálně pokročilého neresekovatelného karcinomu pankreatu

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený lokálně pokročilý, neresekovatelný karcinom pankreatu, jak je definován v NCCN Guidelines 3,2017
• Lokálně pokročilé neresekovatelné onemocnění je definováno NCCN jako:
• Nádory hlavy, které mají více než 180 stupňů zapouzdření SMA nebo jakýkoli celiakální abutment, nerekonstruovatelnou SMV nebo portální okluzi nebo invazi nebo pouzdro aorty.
• Nádory těla se SMA nebo celiakálním obalem větším než 180 stupňů, nerekonstruovatelná SMV nebo portální okluze nebo invaze aorty.
• Nádory ocasu se SMA nebo celiakálním obalem větším než 180 stupňů. Bez ohledu na lokalizaci jsou všechny nádory se známkami uzlinových metastáz mimo resekční pole považovány za neresekovatelné.
• Pacienti musí souhlasit s biopsií nádoru před léčbou a léčbou
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Dokončení standardní indukční chemoterapie pro LAPC po dobu nejméně 2 měsíců, ale ne déle než 6 měsíců, která musí zahrnovat buď FOLFIRINOX nebo gemcitabin a nabpaklitaxel, nejlépe během 2-4 týdnů, ale ne déle než 8 týdnů.
• Normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mm3
• krevní destičky ≥ 100 000/mm3
• celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (kromě účastníků s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít normální přímý bilirubin)
• AST(SGOT) a ALT(SGPT) ≤ 2 × institucionální horní hranice normálu
• kreatinin ≤ 1,5 mg/dl OR
• clearance kreatininu≥ 30 ml/min (odhadem podle Cockcroft Gaultovy rovnice)
• Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a podepsat jej. Účastník musí mít ochotu a schopnost dodržovat plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další studijní postupy.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením studijní léčby.
• WOCBP musí souhlasit s tím, že se bude řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby studovanou léčbou(y) a celkem 5 měsíců po ukončení léčby.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce (viz příloha 1) po dobu trvání léčby studovanou léčbou (léčbami) a celkem 7 měsíců po ukončení léčby. Kromě toho musí být mužští účastníci během této doby ochotni zdržet se darování spermatu.

Kritéria vyloučení:

• Resekabilní, hraničně resekabilní nebo metastatické onemocnění
• Intersticiální plicní onemocnění, které je symptomatické nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s léčbou.
• Účastníci se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studijní léčby, s výjimkou dávek steroidů pro náhradu nadledvinek > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

Poznámka: Léčba krátkou léčbou steroidy (< 5 dní) až 7 dní před zahájením studijní léčby je povolena.

• Současné nebo v anamnéze klinicky významné svalové poruchy (např. myositida), nedávné nevyřešené svalové zranění nebo jakýkoli stav, o kterém je známo, že zvyšuje hladiny CK v séru
• Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení, kterékoli z následujících:
• Infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka během posledních 6 měsíců
• Nekontrolovaná angina pectoris během posledních 3 měsíců
• Jakákoli anamnéza klinicky významných arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes)
• Anamnéza jiného klinicky významného srdečního onemocnění (např. kardiomyopatie, městnavé srdeční selhání s funkční klasifikací III až IV New York Heart Association, perikarditida, významný perikardiální výpotek nebo myokarditida)
• Požadavek na každodenní doplňkovou oxygenoterapii související s kardiovaskulárním onemocněním.
• Důkaz nekontrolované, aktivní infekce, vyžadující parenterální antibakteriální, antivirovou nebo antifungální terapii ≤ 7 dní před podáním studovaného léku.
• Jakékoli nekontrolované zánětlivé onemocnění GI včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy.
• Účastníci s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Účastníci s vitiligem, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, eutyreoidní účastníci s Graveovou chorobou v anamnéze (účastníci s podezřením na autoimunitní poruchy štítné žlázy musí být negativní na protilátky proti tyreoglobulinu a tyreoidální peroxidáze a imunoglobulin stimulující štítnou žlázu před první dávka studijní léčby), psoriáza nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat po projednání s hlavním zkoušejícím.
• Současné užívání statinů během studie. Pacientovi užívajícímu statiny déle než 3 měsíce před podáním studovaného léku a ve stabilním stavu bez zvýšení CK však může být povoleno zapsat se.
• Neonkologické vakcínové terapie pro prevenci infekčních onemocnění (např. vakcína proti lidskému papillomay viru) do 4 týdnů od podání studovaného léku. Inaktivovaná vakcína proti sezónní chřipce může být podána pacientům před léčbou a během léčby bez omezení. Vakcíny proti chřipce obsahující živý virus nebo jiná klinicky indikovaná očkování proti infekčním chorobám (tj. pneumovax, plané neštovice atd.) mohou být povoleny, ale musí být projednány s hlavním zkoušejícím a mohou vyžadovat období vymytí studovaného léku před a po podání vakcíny.
• Známý virus lidské imunodeficience (HIV), známá aktivní hepatitida A nebo známá infekce hepatitidy B nebo C.
• Akutní divertikulitida v anamnéze během posledních 6 měsíců nebo současný chronický průjem
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) s pozitivním nebo žádným těhotenským testem (sérum nebo moč) na začátku. (Ženy po menopauze musí mít amenoreu alespoň 12 měsíců, aby mohly být považovány za ženy, které nemohou otěhotnět.)
• WOCBP, kteří nejsou ochotni nebo schopni použít přijatelnou metodu k minimalizaci rizika otěhotnění (viz příloha 1) po celou dobu studie a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce hodnoceného přípravku. WOCBP, kteří trvale nejsou heterosexuálně aktivní, jsou také osvobozeni od požadavků na antikoncepci, ale přesto musí podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v části - Sexuálně aktivní plodní muži nepoužívající účinnou antikoncepci, pokud jsou jejich partnerky WOCBP
• Primární imunodeficience v anamnéze.
• Anamnéza orgánového aloštěpu nebo alogenní transplantace kostní dřeně.
• Jakákoli předchozí radiační terapie, imunoterapie nebo biologická („cílená“) terapie pro léčbu pacientova nádoru slinivky břišní. Před zařazením by měl pacient dostat buď FOLFIRINOX nebo gemcitabin a nab-paclitaxel.
• Léčba jiných invazivních karcinomů během posledních pěti let, u kterých je v době screeningu způsobilosti více než 5% riziko recidivy. Karcinom in situ a bazaliom/skvamocelulární karcinom kůže jsou povoleny.
• Účast na jakékoli výzkumné lékové studii během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
• Velký chirurgický zákrok, s výjimkou laparoskopie, do 4 týdnů od zahájení studijní léčby, bez úplného uzdravení.
• Historie alergie na studovanou léčbu nebo kteroukoli její složku
• Známá anamnéza citlivosti na infuze obsahující Tween 20 (polysorbát 20) a Tween 80 (polysorbát 80)