Badanie wpływu dożylnego i doustnego kwasu traneksamowego na utratę krwi po pierwotnej alloplastyce stawu biodrowego i kolanowego (TRAC-24)

Chociaż liczne badania wykazały skuteczność stosowania kwasu traneksamowego (TXA) w pierwotnej alloplastyce stawu biodrowego i kolanowego, nie stał się on jeszcze uznanym standardem postępowania w Wielkiej Brytanii (UK). Częściowo dzieje się tak dlatego, że dotychczasowe próby wykluczyły wielu pacjentów, którzy mogliby odnieść największe korzyści ze zmniejszonej utraty krwi w okresie okołooperacyjnym. To badanie ma na celu maksymalizację potencjału TXA poprzez kontynuację podawania pooperacyjnego, w momencie największej utraty. Czyniąc to, celem jest ustanowienie znormalizowanego protokołu, który może zostać przyjęty przez inne jednostki. Ponadto, pomimo wszelkich opublikowanych dowodów i doskonałego profilu bezpieczeństwa TXA, pojawiły się obawy dotyczące potencjalnego zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), która sama w sobie była kwestią sporną w Wielkiej Brytanii. Kryteria wykluczenia zostały dostosowane w tym badaniu, aby uwzględnić te obawy dotyczące bezpieczeństwa. Badanie to przyczyni się do ustalenia wpływu TXA na utratę krwi w okresie okołooperacyjnym.

Zmniejszenie utraty krwi po alloplastyce stawu biodrowego i kolanowego pomaga pacjentom uniknąć anemii i transfuzji krwi allogenicznej, co wiąże się z istniejącym ryzykiem. TXA jest skuteczny dożylnie i miejscowo w zmniejszaniu krwawienia okołooperacyjnego w różnych operacjach, dowody dotyczące artroplastyki stawów są przekonujące, z obliczoną utratą krwi zmniejszoną o 30% i potrzebą transfuzji o 50%. Nie jest jednak jasne, czy przedłużenie schematu dawkowania TXA poza bezpośredni okres okołooperacyjny prowadziłoby do dalszego zmniejszenia utraty krwi. Doustna TXA byłaby tańszą i mniej pracochłonną metodą dostarczania po operacji niż bolus dożylny lub wlew dożylny.

Pacjenci poddawani endoprotezoplastyce stawów to często osoby w podeszłym wieku z chorobami współistniejącymi; ta słabość czyni je szczególnie podatnymi na niekorzystne skutki dużej utraty krwi. Zmniejszenie krwawienia w tej grupie może być szczególnie korzystne dla wyników pacjentów. Większość utraty krwi ma miejsce w ciągu pierwszych 24 godzin po operacji. Sugerowano schemat dawkowania dożylnego TXA co osiem godzin przez dwadzieścia cztery godziny. Zastąpienie tego dawką doustną byłoby tańsze, mniej pracochłonne dla personelu pielęgniarskiego i mniej uciążliwe dla pacjentów. Jeden gram doustnego TXA podawany co 8 godzin w czterech dawkach po artroplastyce jest zgodny z wytycznymi dotyczącymi miejscowej fibrynolizy zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego (ChPL). Nie ma dowodów w kontekście protez stawowych, które przemawiałyby za dawkowaniem co 8 lub 6 godzin . Oba są licencjonowanymi schematami zgodnie z ChPL, dlatego schemat 8-godzinny jest uważany za mniej uciążliwy dla pacjenta.

Dożylny (IV) TXA ma okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący 3 godziny (prawie całkowicie wydalany w postaci niezmienionej z moczem). Pięć godzin po podaniu dożylnym dawki 10 mg/kg, poziom w surowicy wynosi 5 µg/l i uważa się, że poziom 10 µg/l zapewnia 80% zahamowanie fibrynolizy i jest uważany za klinicznie skuteczny. Doustny TXA ma szczytowy poziom 2 godziny po spożyciu. Podanie dawki na oddziale rekonwalescencji 2 godziny po wbiciu noża w skórę (KTS) da szczytowy efekt nieco ponad 4 godziny po podaniu dawki dożylnej zarówno w przypadku endoprotezoplastyki stawu biodrowego, jak i kolanowego.

Celem jest zminimalizowanie subterapeutycznych poziomów TXA w czasie największego ryzyka krwawienia. Nilsson (1987) zauważył, że po całkowitej alloplastyce stawu biodrowego (THA) utrata krwi z drenów była mniejsza po śródoperacyjnym jednorazowym bolusie 10 mg/kg w ciągu pierwszych 2 godzin, ale wydalanie drenażu wyrównało się następnie między grupą TXA a grupą kontrolną potem przez kolejne 10 godzin. Potwierdza to obecną hipotezę, że podawanie kolejnych dawek TXA we wczesnym okresie pooperacyjnym może jeszcze bardziej zmniejszyć utratę krwi. Łatwiej będzie też zapewnić dokładny czas podania pierwszej dawki w okresie rekonwalescencji niż na oddziale ze względu na większą dyspozycyjność personelu.

W badaniu tym początkowo wykorzystano dwie grupy otrzymujące kwas traneksamowy (grupy 1 i 2) oraz jedną grupę porównawczą bez leczenia (grupa kontrolna 3). Chociaż wykazano korzyści ze stosowania TXA w planowej alloplastyce stawu biodrowego i kolanowego w celu zmniejszenia utraty krwi, nie stało się to standardem opieki w Wielkiej Brytanii i stąd początkowa potrzeba grupy kontrolnej 3. Po wstępnej analizie zalecono: zatrzymać randomizację do grupy kontrolnej 3.

Ponadto badanie to będzie stopniowo przyczyniać się do rosnącej liczby danych dotyczących stosowania TXA u pacjentów z ŻChZZ w wywiadzie. Jednak ostateczne określenie wpływu TXA na ŻChZZ w okresie okołooperacyjnym wymagałoby dużego, wieloośrodkowego badania o odpowiedniej mocy.

Cel i cele badania

Jest to jednoośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie fazy IV, prowadzone w grupach równoległych, z udziałem pacjentów po pierwotnej alloplastyce stawu biodrowego i kolanowego.

Ogólnym celem tego badania jest zmniejszenie utraty krwi u pacjentów po THA i całkowitej alloplastyce stawu kolanowego (TKA) stosujących TXA. Chociaż wykazano, że TXA zmniejsza utratę krwi u pacjentów po THA/TKA, optymalna metoda podawania, optymalna liczba dawek i optymalny okres stosowania nie są jasne. Poprzednia kontrola pacjentów pozostających pod opieką Głównego Badacza wykazała, że ​​5/6 utraty krwi następuje po zamknięciu rany. Zatem hipotetycznie, jeśli TXA podaje się pacjentowi przez ponad 24 godziny po operacji, powinno to dodatkowo zmniejszyć utratę krwi w porównaniu z dawkowaniem TXA bezpośrednio w okresie okołooperacyjnym.

-Cel główny: Głównym celem jest ustalenie, czy stosowanie doustnego TXA po operacji przez okres do 24 godzin spowoduje zmniejszenie obliczonej utraty krwi po 48 godzinach w porównaniu do samego śródoperacyjnego bolusa dożylnego u pacjentów poddawanych jednostronnej pierwotnej całkowitej wymiana stawu biodrowego lub kolanowego.

-Cel drugorzędny: Celem drugorzędnym jest ustalenie, czy pooperacyjne dodanie doustnego TXA do śródoperacyjnego bolusa dożylnego TXA powoduje jakiekolwiek zmiany w innych mierzalnych parametrach w porównaniu z tymi obserwowanymi po samym śródoperacyjnym bolusie dożylnym lub brak TXA u pacjentów poddawanych jednostronnej pierwotnej THA/TKA.

Chociaż badanie to nie jest w stanie odpowiedzieć na pytania, takie jak to, czy zastosowanie TXA może zmniejszyć liczbę powikłań, ważne jest, aby zgłaszać powikłania. Gdyby okazało się, że stosowanie TXA zwiększa liczbę powikłań, byłby to klinicznie ważny wynik, który powinien zostać odnotowany.

Kwalifikujący się uczestnicy zostali początkowo przydzieleni do Grupy Interwencji 1 (IV TXA w okresie okołooperacyjnym plus 1 g doustnego TXA co 8 godzin przez maksymalnie 24 godziny), Grupy Interwencji 2 (IV TXA w okresie okołooperacyjnym) lub Grupy Kontrolnej 3 (standardowa opieka) ze współczynnikiem alokacji wynoszącym 2:2:1.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek otrzymują zmniejszoną dawkę zależną od stężenia kreatyniny w surowicy przed operacją.

Po tymczasowej analizie zalecono przerwanie randomizacji do grupy kontrolnej 3. Kwalifikujący się uczestnicy są przydzielani do grupy interwencyjnej 1 lub grupy interwencyjnej 2 ze stosunkiem alokacji 1:1.

Anestezjolodzy, chirurdzy, inny personel sali operacyjnej, oddziałów rekonwalescencji i oddziałów nie będą ślepi na leczenie, ani badacze ani sami pacjenci.

Jednak liczba pacjentów, którzy spadną poniżej wartości wyzwalającej transfuzję, zostanie zaślepiona. Wartość wyzwalająca transfuzję zostanie ustawiona zgodnie ze standardowym protokołem po wyrażeniu zgody i przed randomizacją. Dlatego decyzja o tym, czy wykonać transfuzję, czy nie, nie zostanie zaślepiona, ale zaślepiony zostanie wyzwalacz transfuzji.

Personel laboratorium zewnętrznego, który przetwarza próbki krwi, nie będzie świadomy przydziału do grupy terapeutycznej.

Badanie TRAC-24 początkowo wymagało rekrutacji co najmniej 1166 pacjentów. Rekrutacja miała się zakończyć, gdy zrekrutowano 583 uczestników zarówno dla pacjentów z TKA, jak i THA. Jednak po przeprowadzeniu analizy wstępnej przerwano losowe przydzielanie pacjentów do grupy kontrolnej 3. Rekrutacja będzie teraz kontynuowana do osiągnięcia minimum 932 pacjentów, w tym 466 TKA i 466 THA.