Untersuchung der Wirkung von intravenöser und oraler Tranexamsäure auf den Blutverlust nach primärer Hüft- und Knieendoprothetik (TRAC-24)

Obwohl zahlreiche Studien die Wirksamkeit bei der Verwendung von Tranexamsäure (TXA) in der primären Hüft- und Knieendoprothetik gezeigt haben, ist es im Vereinigten Königreich (UK) noch nicht zu einem anerkannten Behandlungsstandard geworden. Dies liegt zum Teil daran, dass die bisherigen Studien viele der Patienten ausgeschlossen haben, die am meisten von einem reduzierten perioperativen Blutverlust profitieren könnten. Diese Studie zielt darauf ab, das Potenzial von TXA zu maximieren, indem die Verabreichung nach der Operation zum Zeitpunkt des größten Verlusts fortgesetzt wird. Ziel ist es dabei, ein standardisiertes Protokoll zu etablieren, das von anderen Einheiten übernommen werden kann. Außerdem gab es trotz aller veröffentlichten Beweise und des hervorragenden Sicherheitsprofils von TXA Bedenken hinsichtlich eines potenziell erhöhten Risikos für venöse Thromboembolien (VTE), was an sich schon ein umstrittenes Thema im Vereinigten Königreich war. Die Ausschlusskriterien wurden in dieser Studie angepasst, um diese Sicherheitsbedenken auszuräumen. Diese Studie wird dazu beitragen, die Wirkung von TXA auf den perioperativen Blutverlust zu ermitteln.

Die Verringerung des Blutverlusts nach Hüft- und Knieendoprothetik hilft Patienten, Anämie und Fremdbluttransfusionen mit den damit verbundenen Risiken zu vermeiden. TXA ist intravenös und topisch bei der Reduzierung perioperativer Blutungen bei verschiedenen Operationen wirksam, die Beweise in der Gelenkarthroplastik sind überzeugend mit berechneten Blutverlusten, die um 30 % und der Notwendigkeit einer Transfusion um 50 % reduziert wurden. Es bleibt jedoch unklar, ob die Verlängerung eines Dosierungsschemas von TXA über die unmittelbare perioperative Phase hinaus zu einer weiteren Verringerung des Blutverlusts führen würde. Orales TXA wäre postoperativ eine billigere und weniger arbeitsintensive Verabreichungsart als entweder intravenöse Bolus- oder intravenöse Infusionsregime.

Patienten, die sich einer Gelenkarthroplastik unterziehen, sind häufig ältere Menschen mit Komorbiditäten; Diese Gebrechlichkeit macht sie besonders anfällig für die nachteiligen Auswirkungen eines großen Blutverlusts. Die Reduzierung von Blutungen in dieser Gruppe ist wahrscheinlich besonders vorteilhaft für die Patientenergebnisse. Der größte Teil des Blutverlusts tritt in den ersten 24 Stunden nach der Operation auf. Ein Dosierungsschema von intravenösem TXA achtstündlich für vierundzwanzig Stunden wurde vorgeschlagen. Der Ersatz durch eine orale Dosis wäre billiger, weniger arbeitsintensiv für das Pflegepersonal und weniger störend für die Patienten. Ein Gramm orales TXA, das 8 Stunden lang für vier Dosen nach einer Arthroplastik verabreicht wird, entspricht den Verschreibungsrichtlinien in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC) für die lokale Fibrinolyse. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass im Zusammenhang mit Gelenkersatz eine 8-Stunden- oder eine 6-Stunden-Dosierung bevorzugt wird . Beide sind zugelassene Therapien gemäß SPC und daher wird eine 8-Stunden-Therapie als weniger intrusiv für den Patienten angesehen.

Intravenöses (i.v.) TXA hat eine Eliminationshalbwertszeit von 3 Stunden (fast vollständig unverändert im Urin ausgeschieden). Fünf Stunden nach einer Dosis von 10 mg/kg i.v. Bolus beträgt der Serumspiegel 5 µg/l, und es wird angenommen, dass ein Spiegel von 10 µg/l die Fibrinolyse zu 80 % hemmt und als klinisch wirksam angesehen wird. Orales TXA hat einen Spitzenwert 2 Stunden nach der Einnahme. Durch die Verabreichung der Dosis auf der Aufwachstation 2 Stunden nach dem Messer auf die Haut (KTS) wird die maximale Wirkung etwas mehr als 4 Stunden nach Verabreichung der IV-Dosis sowohl bei der Hüft- als auch bei der Kniearthroplastik erzielt.

Ziel ist es, subtherapeutische TXA-Spiegel zum Zeitpunkt des höchsten Blutungsrisikos zu minimieren. Nilsson (1987) stellte fest, dass nach einer totalen Hüftendoprothetik (HTEP) der Blutverlust aus den Drainagen nach einer intraoperativen Einzelgabe von 10 mg/kg in den ersten 2 Stunden geringer war, dass sich die Drainagemengen dann aber zwischen der TXA-Gruppe und der Kontrollgruppe ausgleichten danach für die folgenden 10 Stunden. Dies unterstützt die aktuelle Hypothese, dass die Verabreichung weiterer TXA-Dosen früh nach der Operation den Blutverlust weiter reduzieren könnte. Außerdem wird es aufgrund der größeren Verfügbarkeit des Personals einfacher sein, den genauen Zeitpunkt der Verabreichung der ersten Dosis in der Genesung als auf der Station sicherzustellen.

Diese Studie verwendete anfänglich zwei Tranexamsäure-Interventionsgruppen (Gruppen 1 und 2) und eine Vergleichsgruppe ohne Behandlung (Kontrollgruppe 3). Obwohl die Vorteile der Verwendung von TXA bei elektiven Hüft- und Knieendoprothetik zur Verringerung des Blutverlusts gezeigt wurden, wurde es in Großbritannien nicht zum Standard der Behandlung und daher der anfängliche Bedarf für die Kontrollgruppe 3. Nach einer Zwischenanalyse wurde dies empfohlen Beenden Sie die Randomisierung in die Kontrollgruppe 3.

Darüber hinaus wird diese Studie schrittweise zu den wachsenden Daten in Bezug auf die Verwendung von TXA bei Patienten mit VTE in der Vorgeschichte beitragen. Um jedoch endgültig zu bestimmen, welche Auswirkungen TXA auf VTE in der perioperativen Phase hat, wäre eine große multizentrische Studie mit angemessener Power erforderlich.

Studienziel und Ziele

Dies ist eine einzelzentrierte, offene, randomisierte, kontrollierte Studie der Phase IV, an der Patienten mit primärer Hüft- und Knieendoprothetik teilnahmen.

Das übergeordnete Ziel dieser Studie ist es, den Blutverlust bei Patienten mit HTEP und totaler Kniearthroplastik (TKA) unter Verwendung von TXA zu reduzieren. Obwohl gezeigt wurde, dass TXA den Blutverlust bei THA/TKA-Patienten reduziert, sind die optimale Verabreichungsmethode, die optimale Anzahl von Dosen und die optimale Anwendungsdauer nicht klar. Eine frühere Untersuchung von Patienten unter der Obhut des leitenden Prüfarztes zeigte, dass 5/6 des Blutverlustes nach Wundverschluss auftritt. Daher sollte hypothetisch, wenn TXA einem Patienten für mehr als 24 Stunden nach der Operation verabreicht wird, der Blutverlust im Vergleich zur TXA-Dosierung in der unmittelbaren perioperativen Phase weiter reduziert werden.

-Primäres Ziel: Das primäre Ziel ist die Bestimmung, ob die Anwendung von oralem TXA nach der Operation für bis zu 24 Stunden zu einer Verringerung des berechneten Blutverlusts nach 48 Stunden über einen intraoperativen intravenösen Bolus allein hinaus bei Patienten führt, die sich einer einseitigen Primärtotaluntersuchung unterziehen Hüft- oder Kniegelenkersatz.

-Sekundäres Ziel: Das sekundäre Ziel ist die Bestimmung, ob die postoperative Zugabe von oralem TXA zu einem intraoperativen intravenösen Bolus von TXA zu einer Änderung anderer messbarer Parameter im Vergleich zu denen führt, die entweder mit einem intraoperativen intravenösen Bolus allein oder beobachtet wurden kein TXA für Patienten, die sich einer einseitigen primären THA/TKA unterziehen.

Obwohl diese Studie nicht die Kraft hat, Fragen zu beantworten, wie z. B. ob die Verwendung von TXA Komplikationen verringern kann, ist es wichtig, dass über Komplikationen berichtet wird. Wenn sich herausstellt, dass die Anwendung von TXA die Anzahl der Komplikationen erhöht, wäre dies ein klinisch wichtiges Ergebnis, das gemeldet werden sollte.

Geeignete Teilnehmer wurden zunächst Interventionsgruppe 1 (IV TXA perioperativ plus 1 g orales TXA alle 8 Stunden für bis zu 24 Stunden), Interventionsgruppe 2 (IV TXA perioperativ) oder Kontrollgruppe 3 (Standardversorgung) mit einem Zuteilungsverhältnis von zugeteilt 2:2:1.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhalten eine reduzierte Dosis in Abhängigkeit vom präoperativen Serumkreatinin.

Nach der Zwischenanalyse wurde empfohlen, die Randomisierung in Kontrollgruppe 3 zu stoppen. Geeignete Teilnehmer werden Interventionsgruppe 1 oder Interventionsgruppe 2 mit einem Verteilungsverhältnis von 1:1 zugewiesen.

Anästhesisten, Chirurgen, anderes Operations-, Aufwach- und Stationspersonal wird die Behandlung nicht verblindet, ebenso wenig wie die Studienärzte oder der Patient selbst.

Die Anzahl der Patienten, die unter den Transfusionstrigger fallen, wird jedoch verblindet. Der Transfusionstrigger wird gemäß dem standardisierten Protokoll nach Zustimmung und vor der Randomisierung festgelegt. Daher wird die Entscheidung, ob eine Transfusion durchgeführt wird oder nicht, nicht verblindet, aber der Transfusionsauslöser wird verblindet.

Mitarbeiter in einem Off-Site-Labor, die die Blutproben verarbeiten, werden gegenüber der Zuweisung der Behandlungsgruppe verblindet.

Für die TRAC-24-Studie mussten zunächst mindestens 1166 Patienten rekrutiert werden. Die Rekrutierung sollte beendet werden, wenn 583 Teilnehmer sowohl für die TKA- als auch für die THA-Patienten rekrutiert worden waren. Nach der Zwischenanalyse wurde die Randomisierung der Patienten in die Kontrollgruppe 3 jedoch gestoppt. Die Rekrutierung wird nun fortgesetzt, bis ein Minimum von 932 Patienten, bestehend aus 466 TKA und 466 THA, erreicht ist.