Undersöker effekten av intravenös och oral tranexamsyra på blodförlust efter primär höft- och knäprotesplastik (TRAC-24)

Även om ett flertal studier har visat effekt vid användning av tranexamsyra (TXA) vid primär höft- och knäprotesplastik, har det ännu inte blivit en erkänd standard för vård i Storbritannien (Storbritannien). Detta beror delvis på att prövningar hittills har uteslutit många av de patienter som kan ha störst nytta av en minskad perioperativ blodförlust. Denna studie syftar till att maximera potentialen för TXA genom att fortsätta administreringen postoperativt, vid tidpunkten för störst förlust. Därmed är syftet att upprätta ett standardiserat protokoll som kan antas av andra enheter. Trots alla publicerade bevis och den utmärkta säkerhetsprofilen för TXA har det också funnits oro över en potentiell ökad risk för venös trombo-emboli (VTE) som i sig har varit en kontroversiell fråga i Storbritannien. Uteslutningskriterierna har anpassats i denna studie för att hantera dessa säkerhetsproblem. Denna studie kommer att bidra till att fastställa effekten av TXA på perioperativ blodförlust.

Att minska blodförlusten efter höft- och knäprotesplastik hjälper patienter att undvika anemi och allogen blodtransfusion med sina befintliga risker. TXA är effektivt intravenöst och lokalt för att minska perioperativ blödning vid olika operationer, bevisen vid ledproteser är övertygande med beräknade blodförluster minskade med 30 % och behovet av transfusion med 50 %. Det är dock fortfarande oklart huruvida en förlängning av en doseringsregim av TXA utöver den omedelbara perioperativa perioden skulle leda till ytterligare minskningar av blodförlusten. Oral TXA skulle vara ett billigare och mindre arbetsintensivt sätt att tillföra postoperativt än antingen intravenös bolus eller intravenös infusion.

Patienter som genomgår ledproteser är ofta äldre med komorbiditeter; denna svaghet gör dem särskilt sårbara för de negativa effekterna av större blodförluster. Att minska blödningar i denna grupp är sannolikt särskilt fördelaktigt för patientens resultat. Majoriteten av blodförlusten inträffar under de första 24 timmarna efter operationen. En doseringsregim av intravenös TXA åtta timmar i tjugofyra timmar har föreslagits. Att ersätta detta med en oral dos skulle vara billigare, mindre arbetsintensivt för vårdpersonal och mindre störande för patienterna. Ett gram oral TXA givet 8 timmar i fyra doser efter artroplastik överensstämmer med förskrivningsvägledning i produktresumén (SPC) för lokal fibrinolys. Det finns inga bevis i samband med ledproteser som gynnar vare sig 8 timmars eller 6 timmars dosering . Båda är licensierade regimer enligt produktresumén och därför anses en 8 timmars kur vara mindre påträngande för patienten.

Intravenös (IV) TXA har en eliminationshalveringstid på 3 timmar (utsöndras nästan helt oförändrat i urinen). Fem timmar efter en dos på 10 mg/kg IV bolus är serumnivån 5 µg/L och man tror att en nivå på 10 µg/L ger 80 % hämning av fibrinolys och anses vara kliniskt effektiv. Oral TXA har en toppnivå 2 timmar efter intag. Genom att administrera dosen på uppvakningsavdelningen 2 timmar efter kniv mot hud (KTS) ger detta sin maximala effekt drygt 4 timmar efter att IV-dosen administrerats vid både höft- och knäprotesoperation.

Syftet är att minimera subterapeutiska TXA-nivåer vid tidpunkten för den högsta blödningsrisken. Nilsson (1987) noterade att efter total höftprotesplastik (THA) var blodförlusten från dräner lägre efter en enstaka 10 mg/kg bolus intraoperativt under de första 2 timmarna, men att dräneringseffekterna sedan balanserades mellan TXA-gruppen och kontrollgruppen därefter under de följande 10 timmarna. Detta stöder den nuvarande hypotesen att administrering av ytterligare doser av TXA tidigt postoperativt kan ytterligare minska blodförlusten. Det kommer också att vara lättare att säkerställa korrekt tid för den första dosen vid tillfrisknande snarare än på avdelningen på grund av större personaltillgänglighet.

Denna studie använde initialt två tranexamsyrainterventionsgrupper (Grupp 1 & 2) och en ingen behandlingsjämförelsegrupp (Kontrollgrupp 3). Även om fördelarna med att använda TXA vid elektiv höft- och knäprotesplastik för att minska blodförlust har visats, har det inte blivit standardvård i Storbritannien och därmed det initiala behovet av kontrollgrupp 3. Efter en interimsanalys rekommenderades att stoppa randomiseringen till kontrollgrupp 3.

Dessutom kommer denna studie stegvis att bidra till den växande informationen om användning av TXA hos patienter med en historia av VTE. Men för att definitivt avgöra vilken inverkan TXA har på VTE under den perioperativa perioden skulle det krävas en stor, lämpligt driven multicenterstudie.

Studiens syfte och mål

Detta är en fas IV, enkelcentrerad, öppen, parallell grupp, randomiserad kontrollerad studie som involverar primära höft- och knäprotespatienter.

Det övergripande syftet med denna studie är att minska blodförlusten hos patienter med THA och Total Knee Artroplasty (TKA) som använder TXA. Även om TXA har visat sig minska blodförlusten hos THA/TKA-patienter, är den optimala metoden för tillförsel, optimalt antal doser och optimal användningstid inte klart. En tidigare granskning av patienter under chefsutredarens vård visade att 5/6 av blodförlusten inträffar efter sårets stängning. Om TXA ges till en patient i mer än 24 timmar efter operationen bör det därför hypotetiskt minska blodförlusten ytterligare jämfört med TXA-dosering under den omedelbara perioperativa perioden.

-Primärt mål: Det primära målet är att fastställa om användning av oral TXA postoperativt i upp till 24 timmar kommer att ge en minskning av den beräknade blodförlusten efter 48 timmar utöver en intraoperativ intravenös bolus enbart för patienter som genomgår ensidig primär total höft- eller knäprotes.

-Sekundärt mål: Det sekundära målet är att fastställa om tillsatsen av oral TXA postoperativt till en intraoperativ intravenös bolus av TXA ger någon förändring i andra mätbara parametrar jämfört med de som observerats antingen med en intraoperativ intravenös bolus ensam eller ingen TXA för patienter som genomgår ensidig primär THA/TKA.

Även om denna studie inte kan svara på frågor som om användningen av TXA kan minska komplikationer, är det viktigt att komplikationer rapporteras om. Om det visade sig att användning av TXA ökade antalet komplikationer, skulle detta vara ett kliniskt viktigt resultat som bör rapporteras.

Kvalificerade deltagare tilldelades initialt interventionsgrupp 1 (IV TXA perioperativt plus 1 g oral TXA var 8:e timme i upp till 24 timmar), interventionsgrupp 2 (IV TXA perioperativt) eller kontrollgrupp 3 (standardvård) med ett tilldelningsförhållande på 2:2:1.

Patienter med nedsatt njurfunktion får en reducerad dos beroende på preoperativt serumkreatinin.

Efter interimsanalysen rekommenderades att sluta randomisera till kontrollgrupp 3. Berättigade deltagare tilldelas Interventionsgrupp 1 eller Interventionsgrupp 2 med ett tilldelningsförhållande på 1:1.

Narkosläkare, kirurger, annan teater-, återhämtnings- och avdelningspersonal kommer inte att bli blinda för behandlingen, inte heller studiens utredare eller patienten själva.

Antalet patienter som faller under transfusionstriggern kommer dock att förblindas. Transfusionstriggern kommer att ställas in enligt standardiserat protokoll efter samtycke och före randomisering. Därför kommer beslutet om transfusion eller inte att förblindas men transfusionsutlösaren kommer att förblindas.

Personal i ett laboratorium utanför anläggningen som behandlar blodproverna kommer att bli blinda för behandlingsgruppens tilldelning.

TRAC-24-studien krävde initialt att minst 1166 patienter skulle rekryteras. Rekryteringen skulle upphöra när 583 deltagare hade rekryterats för både TKA- och THA-patienterna. Efter interimsanalysen stoppades dock randomiseringen av patienter till kontrollgrupp 3. Rekryteringen kommer nu att fortsätta tills minst 932 patienter, bestående av 466 TKA och 466 THA, uppnås.