Badanie fazy I/II dotyczące LOAd703 w skojarzeniu z atezolizumabem w czerniaku złośliwym

Kryteria przyjęcia:

1. Patologiczne potwierdzenie czerniaka.
2. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące według badacza
3. Dotyczy pacjentów ze Szwecji: Pacjenci z miejscowo zaawansowanym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami, ale niekwalifikujący się do całkowitej resekcji czerniaka Dotyczy pacjentów ze Stanów Zjednoczonych: Pacjenci z miejscowo zaawansowanym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami.
4. pacjent ma mierzalną chorobę (np. muszą być obecne mierzalne zmiany nowotworowe, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze przy minimalnym rozmiarze 10 mm za pomocą tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego, pomiar suwmiarką 10 mm za pomocą badania klinicznego (jeśli jest powierzchowny), oraz /lub 20 mm na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej).
5. U pacjenta występuje co najmniej jedna zmiana nowotworowa nadająca się do wstrzyknięć, która nie była napromieniana lub została napromieniowana, ale udokumentowano postęp choroby w miejscu po radioterapii.
6. Pacjent otrzymał odpowiednie leczenie przeciwciałem anty-PD-1 lub anty-PD-L1 z przeciwciałem anty-CTLA4 lub bez niego.
7. Obowiązuje dla pacjentów szwedzkich: Pacjenci, u których zaawansowany czerniak ma mutację B-Raf, musieli otrzymać odpowiednią terapię inhibitorem(ami) kinazy tyrozynowej i/lub inhibitorem MEK Dotyczy pacjentów ze Stanów Zjednoczonych: Pacjenci, u których zaawansowany czerniak ma mutację B-Raf, mogli otrzymać odpowiednią terapię inhibitorem(ami) kinazy tyrozynowej i/lub inhibitorem MEK, zgodnie z oceną badacza.
8. Wiek ≥ 18 lat.
9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
10. Albumina w surowicy ≥ 2,5 mg/dl.
11. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​x 10e9/l.
12. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10e9/l.
13. Protrombinowy (INR) ≤ 1,5 lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 razy GGN; oraz czas częściowej tromboplastyny ​​​​lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (PTT lub aPTT) ≤ 1,5-krotności GGN.
14. Bilirubina < 1,5-krotność instytucjonalnej górnej granicy normy (GGN).
15. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 (≤5, jeśli obecne są przerzuty do wątroby) razy GGN w placówce.
16. Pacjent musi mieć podpisaną świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

1. Czerniak złośliwy błony naczyniowej oka.
2. Pacjenci uznani przez badacza za pacjentów z szybkim postępem klinicznym z powodu czerniaka
3. Pacjenci nie mogą mieć więcej niż 3 przerzutów czerniaka mózgu i/lub klinicznie aktywnych przerzutów czerniaka mózgu i/lub wymagać leczenia kortykosteroidami i/lub rakowego zapalenia opon mózgowych, niezależnie od stabilności klinicznej.
4. Jakiekolwiek jednoczesne leczenie, które mogłoby wpływać na mechanizmy działania atezolizumabu i LOAd703, w tym między innymi ciągłe kortykosteroidy w dużych dawkach (>10 mg na dobę), przeciwciała powodujące limfodeplecję lub środki cytotoksyczne.
5. Leczenie inhibitorami funkcji immunologicznych, takimi jak limfotoksyczne przeciwciała monoklonalne (np. alemtuzumab) lub analogi rapamycyny/rapamycyny lub środki cytotoksyczne w ciągu 21 dni od podania pierwszej dawki LOAd703/atezolizumabu.
6. Leczenie antybiotykami ogólnoustrojowymi w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki LOAd703/atezolizumabu.
7. Leczenie terapią biologiczną w ciągu 21 dni od podania pierwszej dawki LOAd703/atezolizumabu.
8. Leczenie cytotoksyczną terapią przeciwnowotworową w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki LOAd703/atezolizumabu.
9. Leczenie promieniowaniem szerokokątnym w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki LOAd703/atezolizumabu.
10. Wcześniejsze leczenie terapią genową opartą na adenowirusach.
11. Stosowanie jakichkolwiek badanych leków w ciągu 21 dni od podania pierwszej dawki LOAd703/atezolizumabu.
12. Stosowanie ogólnoustrojowych środków immunostymulujących (w tym między innymi interferonów i IL2) jest zabronione w ciągu 21 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) od pierwszej dawki LOAd703/atezolizumabu.
13. Nieudane ustąpienie/poprawa AE, w tym związanych z anty-PD-1/anty-PD-L1 do stopnia 0-1 i konieczność leczenia >10 mg/dobę prednizonem (lub odpowiednikiem) przez co najmniej dwa tygodnie przed rejestracją.
14. Wywiad AE stopnia 4. wg CTCAE o podłożu immunologicznym w monoterapii z użyciem przeciwciała anty-PD-1/anty-PD-L1.
15. AE stopnia 4 wg CTCAE w wywiadzie, które wymagały leczenia sterydami (>10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika) przez >12 tygodni.
16. Pacjenci wymagający warfaryny nie kwalifikują się (heparyna drobnocząsteczkowa jest dozwolona).
17. Kobiety w ciąży (potwierdzone testem ciążowym podczas badań przesiewowych u odpowiednich pacjentek), karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę w okresie badania lub kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują akceptowalnych, wysoce skutecznych metod antykoncepcji. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli nie jest chirurgicznie bezpłodna lub upłynął mniej niż rok od ostatniej miesiączki. Jako wysoce skuteczne metody antykoncepcji dopuszczalne są: złożona (zawierająca estrogeny i progesteron) antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji (doustna, dopochwowa, przezskórna), hormonalna antykoncepcja zawierająca wyłącznie progesteron związana z hamowaniem owulacji (doustna, wstrzykiwana, wszczepiana ), wkładka wewnątrzmaciczna, wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony, obustronna niedrożność jajowodów i partner po wazektomii lub abstynencja od współżycia heteroseksualnego przez cały okres badania (w zależności od preferowanego i zwyczajowego trybu życia pacjentki).
18. Mężczyźni, którzy nie wyrażają zgody na stosowanie prezerwatyw podczas współżycia podczas udziału w badaniu lub mają partnerkę mogącą zajść w ciążę, którzy nie będą stosować żadnej z wysoce skutecznych metod antykoncepcji wskazanych w kryterium wykluczenia nr 18.
19. Znane czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C lub zakażenie wirusem HIV.

20. Pacjenci z aktywną, ciężką chorobą autoimmunologiczną lub niedoborem odporności lub przebytym zespołem Guillain-Barré. Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

    1. Wysypka musi pokrywać <10% powierzchni ciała.
    2. Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania.
    3. Występowanie ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
21. Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych.
22. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej).
23. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowego zapalenia oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w badaniu przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej lub zmniejszonej czynnościowej wydolności oddechowej. Jednak historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie) jest dozwolona.
24. Niestabilna dławica piersiowa, niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, niedawno (w ciągu ostatnich 3 miesięcy) przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu lub zastoinowa niewydolność serca klasy III/IV wg New York.
25. Poważny zabieg chirurgiczny inny niż w celu rozpoznania czerniaka złośliwego, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
26. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
27. Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne ludzkie lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
28. Znana nadwrażliwość na produkty komórkowe CHO lub którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu.
29. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które w opinii badacza mogłyby naruszyć zgodność z wymogami badania lub narazić pacjenta na niedopuszczalne ryzyko.
30. Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 2 lat (z wyłączeniem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka gruczołu krokowego bez konieczności leczenia innego niż hormony lub raka szyjki macicy in situ, raka piersi lub czerniaka).
31. Żywe, atenuowane szczepionki (np. FluMist®) są zabronione w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia, w trakcie leczenia i przez 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu i/lub LOAd703.