Et fase I/II-forsøg, der undersøger LOAd703 i kombination med atezolizumab ved malignt melanom

Inklusionskriterier:

1. Patologisk bekræftelse af melanom.
2. En forventet levetid på mindst 3 måneder ifølge efterforskeren
3. Gyldig for svenske patienter: Patienter har lokalt fremskreden melanom eller metastatisk melanom, men er ikke berettiget til fuldstændig resektion af melanom. Gyldig for amerikanske patienter: Patienter har lokalt fremskreden melanom eller metastatisk melanom.
4. Patienten har målbar sygdom (f.eks. skal der være målbare tumorlæsioner, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension med en minimumsstørrelse på 10 mm ved CT-scanning og MRI, 10 mm skydelære måling ved klinisk undersøgelse (når overfladisk) og /eller 20 mm ved røntgen af ​​thorax).
5. Patienten har mindst én injicerbar tumorlæsion, der ikke er blevet bestrålet eller er blevet bestrålet, men sygdomsprogression dokumenteret på stedet efter strålebehandling.
6. Patienten har modtaget passende behandling med et anti-PD-1 eller anti-PD-L1 antistof med eller uden et anti-CTLA4.
7. Gyldig for svenske patienter: Patienter, hvis fremskredne melanom har en B-Raf-mutation, skal have modtaget passende behandling med tyrosinkinasehæmmer(e) og/eller MEK-hæmmer. Gyldig for amerikanske patienter: Patienter, hvis fremskredne melanom har en B-Raf-mutation, kan have modtaget passende behandling med tyrosinkinasehæmmer(e) og/eller MEK-hæmmer som vurderet af investigator.
8. Alder ≥ 18 år.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.
10. Serumalbumin ≥ 2,5 mg/dL.
11. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0 ​​x 10e9/L.
12. Blodpladeantal ≥ 100 x 10e9/L.
13. protrombin (INR) ≤ 1,5 eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 gange ULN; og enten partiel tromboplastintid eller aktiveret partiel tromboplastintid (PTT eller aPTT) ≤ 1,5 gange ULN.
14. Bilirubin < 1,5 gange den institutionelle øvre normalgrænse (ULN).
15. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 (≤ 5 hvis levermetastaser er til stede) gange den institutionelle ULN.
16. Patienten skal have underskrevet informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Malignt melanom, der er uvealt.
2. Forsøgspersoner vurderet af investigator at have hurtig klinisk progression på grund af melanom
3. Forsøgspersoner må ikke have mere end 3 cerebrale melanommetastaser og/eller klinisk aktive cerebrale melanommetastaser og/eller behov for kortikosteroidbehandling og/eller karcinomatøs meningitis uanset klinisk stabilitet.
4. Enhver samtidig behandling, der ville interferere med virkningsmekanismerne af atezolizumab og LOAd703, herunder, men ikke begrænset til, kontinuerlige højdosis kortikosteroider (>10 mg pr. dag), lymfodepleterende antistoffer eller cytotoksiske midler.
5. Behandling med hæmmere af immunfunktion, såsom lymfotoksiske monoklonale antistoffer (f.eks. alemtuzumab), eller rapamycin/rapamycin-analoger eller cytotoksiske midler inden for 21 dage efter den første dosis af LOAd703/atezolizumab.
6. Terapeutisk behandling med systemiske antibiotika inden for 14 dage efter den første dosis af LOAd703/atezolizumab.
7. Behandling med biologisk terapi inden for 21 dage efter den første dosis af LOAd703/atezolizumab.
8. Behandling med cytotoksisk anticancerterapi inden for 14 dage efter den første dosis LOAd703/atezolizumab.
9. Behandling med bredfeltsstråling inden for 14 dage efter den første dosis LOAd703/atezolizumab.
10. Forudgående behandling med en adenovirus-baseret genterapi.
11. Brug af ethvert forsøgsmiddel inden for 21 dage efter den første dosis LOAd703/atezolizumab.
12. Brugen af ​​systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferoner og IL2) er forbudt inden for 21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) efter den første dosis LOAd703/atezolizumab.
13. Mislykket løsning/forbedring af AE'er, herunder dem relateret til anti-PD-1/anti-PD-L1 til grad 0-1 og krav om behandling med >10 mg/dag prednison (eller tilsvarende) i mindst to uger før registrering.
14. Anamnese med CTCAE grad 4 immun-relaterede AE'er fra monoterapi under anvendelse af et anti-PD-1/anti-PD-L1 antistof.
15. Anamnese med CTCAE grad 4 AE, der kræver steroidbehandling (>10 mg/dag prednison eller tilsvarende) i >12 uger.
16. Patienter, der har behov for warfarin, er ikke berettigede (heparin med lav molekylvægt er tilladt).
17. Kvinder, der er gravide (som bekræftet af graviditetstest under screening hos relevante patienter), ammer eller planlægger at blive gravid i løbet af undersøgelsesperioden, eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke bruger acceptable højeffektive præventionsmetoder. En kvinde anses for at være den fødedygtige, hvis hun ikke er kirurgisk steril eller er mindre end 1 år siden sin sidste menstruation. Følgende er acceptable som højeffektive præventionsmetoder: kombineret (østrogen- og progesteronholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal, transdermal), hormonel prævention udelukkende med progesteron i forbindelse med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar, implanterbar) ), intrauterint apparat, intrauterint hormonfrigørende system, bilateral tubal okklusion og vasektomiseret partner eller afholdenhed fra heteroseksuelt samleje i hele undersøgelsesperioden (afhængigt af forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil).
18. Mænd, der ikke giver samtykke til brug af kondom under samleje under undersøgelsesdeltagelsen eller har en partner i den fødedygtige alder, som ikke vil bruge nogen af ​​de højeffektive præventionsmetoder, der er eksemplificeret i eksklusionskriterier nr. 18.
19. Kendt aktiv hepatitis B- eller C-infektion eller HIV-infektion.

20. Patienter med aktiv, svær autoimmun sygdom eller immundefekt eller tidligere Guillain-Barré syndrom. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

    1. Udslæt skal dække <10 % af kropsoverfladen.
    2. Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun topikale kortikosteroider med lav styrke.
    3. Forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder.
21. Historie om leptomeningeal sygdom.
22. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere).
23. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret pneumonitis eller idiopatisk pneumonitis eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af thorax-computertomografi (CT) scanning eller testet nedsat funktionel respirationskapacitet. Imidlertid er historie med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) tilladt.
24. Ustabil angina, ukontrolleret hjertearytmi, nylig (inden for 3 måneder) historie med myokardieinfarkt eller slagtilfælde eller kongestiv hjertesvigt i New York klasse III/IV.
25. Større kirurgisk indgreb, bortset fra diagnosen malignt melanom, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, eller forventning om behovet for et større kirurgisk indgreb under undersøgelsen.
26. Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer.
27. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære humane eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
28. Kendt overfølsomhed over for CHO-celleprodukter eller enhver komponent i atezolizumab-formuleringen.
29. Ukontrolleret sammenfaldende sygdom, herunder, men ikke begrænset til, psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der efter investigatorens opfattelse ville kompromittere overholdelse af undersøgelseskrav eller sætte patienten i en uacceptabel risiko.
30. Anden malignitet inden for de seneste 2 år (ikke inklusive basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden, prostatacancer uden behov for anden behandling end hormoner eller in situ livmoderhals, bryst eller melanom).
31. Levende, svækkede vacciner (f.eks. FluMist®) er forbudt inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, under behandlingen og i 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab og/eller LOAd703.