Uno studio di fase I/II che indaga LOAd703 in combinazione con atezolizumab nel melanoma maligno

Criterio di inclusione:

1. Conferma patologica del melanoma.
2. Un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi secondo l'investigatore
3. Valido per pazienti svedesi: pazienti con melanoma localmente avanzato o melanoma metastatico, ma non idonei per la resezione completa del melanoma Valido per pazienti statunitensi: pazienti con melanoma localmente avanzato o melanoma metastatico.
4. Il paziente ha una malattia misurabile (ad esempio, devono essere presenti lesioni tumorali misurabili che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione con una dimensione minima di 10 mm mediante TAC e risonanza magnetica, misurazione con calibro di 10 mm mediante esame clinico (se superficiale) e /o 20 mm mediante radiografia del torace).
5. - Il paziente ha almeno una lesione tumorale iniettabile che non è stata irradiata o è stata irradiata ma la progressione della malattia è documentata nel sito dopo la radioterapia.
6. Il paziente ha ricevuto un trattamento appropriato con un anticorpo anti-PD-1 o anti-PD-L1 con o senza un anti-CTLA4.
7. Valido per i pazienti svedesi: i pazienti il ​​cui melanoma avanzato presenta una mutazione B-Raf devono aver ricevuto una terapia appropriata con uno o più inibitori della tirosina chinasi e/o un inibitore di MEK Valido per i pazienti statunitensi: i pazienti il ​​cui melanoma avanzato presenta una mutazione B-Raf possono aver ricevuto terapia appropriata con uno o più inibitori della tirosina chinasi e/o un inibitore di MEK come valutato dallo sperimentatore.
8. Età ≥ 18 anni.
9. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.
10. Albumina sierica ≥ 2,5 mg/dL.
11. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​x 10e9/L.
12. Conta piastrinica ≥ 100 x 10e9/L.
13. Protrombina (INR) ≤ 1,5 o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN; e tempo di tromboplastina parziale o tempo di tromboplastina parziale attivata (PTT o aPTT) ≤ 1,5 volte l'ULN.
14. Bilirubina < 1,5 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN).
15. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 (≤ 5 se sono presenti metastasi epatiche) volte l'ULN istituzionale.
16. Il paziente deve aver firmato il consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. Melanoma maligno che è uveale.
2. - Soggetti considerati dallo sperimentatore con una rapida progressione clinica dovuta al melanoma
3. - I soggetti non devono avere più di 3 metastasi di melanoma cerebrale e/o metastasi di melanoma cerebrale clinicamente attive e/o necessità di terapia con corticosteroidi e/o meningite carcinomatosa indipendentemente dalla stabilità clinica.
4. Qualsiasi trattamento concomitante che possa interferire con i meccanismi di effetto di atezolizumab e LOAd703, inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi ad alte dosi continue (>10 mg al giorno), anticorpi linfodepletivi o agenti citotossici.
5. Trattamento con inibitori della funzione immunitaria, come anticorpi monoclonali linfotossici (ad es. alemtuzumab), o analoghi della rapamicina/rapamicina, o agenti citotossici entro 21 giorni dalla prima dose di LOAd703/atezolizumab.
6. Trattamento terapeutico con antibiotici sistemici entro 14 giorni dalla prima dose di LOAd703/atezolizumab.
7. Trattamento con terapia biologica entro 21 giorni dalla prima dose di LOAd703/atezolizumab.
8. Trattamento con terapia antitumorale citotossica entro 14 giorni dalla prima dose di LOAd703/atezolizumab.
9. Trattamento con radiazioni ad ampio campo entro 14 giorni dalla prima dose di LOAd703/atezolizumab.
10. Precedente trattamento con una terapia genica basata su adenovirus.
11. Uso di qualsiasi agente sperimentale entro 21 giorni dalla prima dose di LOAd703/atezolizumab.
12. L'uso di agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferoni e IL2) è vietato entro 21 giorni o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) della prima dose di LOAd703/atezolizumab.
13. Risoluzione/miglioramento non riuscito degli eventi avversi, inclusi quelli relativi all'anti-PD-1/anti-PD-L1 al grado 0-1 e requisito per il trattamento con prednisone >10 mg/die (o equivalente) per almeno due settimane prima della registrazione.
14. Anamnesi di eventi avversi immuno-correlati di grado 4 CTCAE da monoterapia utilizzando un anticorpo anti-PD-1/anti-PD-L1.
15. Storia di eventi avversi di grado 4 CTCAE che richiedono un trattamento steroideo (>10 mg/die di prednisone o equivalente) per >12 settimane.
16. I pazienti che necessitano di warfarin non sono idonei (è consentita l'eparina a basso peso molecolare).
17. Donne in gravidanza (come confermato dal test di gravidanza durante lo screening nei pazienti applicabili), che allattano o stanno pianificando una gravidanza durante il periodo dello studio o donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi altamente efficaci accettabili. Una donna è considerata in età fertile se non è chirurgicamente sterile o ha meno di 1 anno dal suo ultimo periodo mestruale. I seguenti sono accettabili come metodi contraccettivi altamente efficaci: contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progesterone) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica), contraccezione ormonale a base di solo progesterone associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile, impiantabile ), dispositivo intrauterino, sistema di rilascio ormonale intrauterino, occlusione tubarica bilaterale e partner vasectomizzato o astinenza da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di studio (a seconda dello stile di vita preferito e abituale del soggetto).
18. Uomini che non acconsentono all'uso del preservativo durante i rapporti durante la partecipazione allo studio o hanno un partner in età fertile, che non utilizzerà nessuno dei metodi contraccettivi altamente efficaci esemplificati nei criteri di esclusione n. 18.
19. Infezione attiva nota da epatite B o C o infezione da HIV.

20. Pazienti con malattia autoimmune grave attiva o deficienza immunitaria o precedente sindrome di Guillain-Barré. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

    1. L'eruzione cutanea deve coprire <10% della superficie corporea.
    2. La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza.
    3. Insorgenza di esacerbazioni acute della condizione di base che richiedono psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti.
21. Storia della malattia leptomeningea.
22. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente).
23. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad esempio, bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica, o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening o ridotta capacità respiratoria funzionale testata. Tuttavia, è consentita la storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
24. Angina instabile, aritmia cardiaca incontrollata, storia recente (entro 3 mesi) di infarto miocardico o ictus o insufficienza cardiaca congestizia di classe III/IV di New York.
25. Procedura chirurgica maggiore diversa da quella per la diagnosi di melanoma maligno, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante lo studio.
26. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
27. Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici umani o umanizzati o a proteine ​​di fusione.
28. Ipersensibilità nota ai prodotti cellulari CHO o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab.
29. Malattie intercorrenti incontrollate incluse, ma non limitate a, malattie psichiatriche/situazioni sociali che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbero la conformità ai requisiti dello studio o metterebbero il paziente a un rischio inaccettabile.
30. Altri tumori maligni negli ultimi 2 anni (escluso il carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle, il cancro alla prostata senza la necessità di un trattamento diverso dagli ormoni o in situ della cervice, della mammella o del melanoma).
31. I vaccini vivi attenuati (ad es. FluMist®) sono vietati entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, durante il trattamento e per 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab e/o LOAd703.