En fas I/II-studie som undersöker LOAd703 i kombination med atezolizumab vid malignt melanom

Inklusionskriterier:

1. Patologisk bekräftelse av melanom.
2. En förväntad livslängd på minst 3 månader enligt utredaren
3. Gäller för svenska patienter: Patienter har lokalt framskridet melanom eller metastaserande melanom, men inte berättigade till fullständig resektion av melanom.
4. Patienten har mätbar sjukdom (t.ex. mätbara tumörlesioner måste finnas som kan mätas exakt i minst en dimension med en minsta storlek på 10 mm med CT-skanning och MRI, 10 mm tjockleksmätning genom klinisk undersökning (när det är ytligt) och /eller 20 mm med lungröntgen).
5. Patienten har minst en injicerbar tumörskada som inte har bestrålats eller som har bestrålats men sjukdomsprogression dokumenterad på platsen efter strålbehandling.
6. Patienten har fått lämplig behandling med en anti-PD-1- eller anti-PD-L1-antikropp med eller utan anti-CTLA4.
7. Gäller svenska patienter: Patienter vars avancerade melanom har en B-Raf-mutation måste ha fått lämplig behandling med tyrosinkinashämmare och/eller MEK-hämmare Gäller för amerikanska patienter: Patienter vars avancerade melanom har en B-Raf-mutation kan ha fått lämplig terapi med tyrosinkinashämmare och/eller MEK-hämmare enligt bedömningen av utredaren.
8. Ålder ≥ 18 år.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 1.
10. Serumalbumin ≥ 2,5 mg/dL.
11. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,0 ​​x 10e9/L.
12. Trombocytantal ≥ 100 x 10e9/L.
13. protrombin (INR) ≤ 1,5 eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 gånger ULN; och antingen partiell tromboplastintid eller aktiverad partiell tromboplastintid (PTT eller aPTT) ≤ 1,5 gånger ULN.
14. Bilirubin < 1,5 gånger den institutionella övre normalgränsen (ULN).
15. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5 (≤ 5 om levermetastaser finns) gånger institutionell ULN.
16. Patienten ska ha undertecknat informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Malignt melanom som är uvealt.
2. Patienter som utredaren anser ha snabb klinisk progression på grund av melanom
3. Försökspersoner får inte ha fler än 3 cerebrala melanommetastaser och/eller kliniskt aktiva cerebrala melanommetastaser och/eller behov av kortikosteroidbehandling och/eller karcinomatös meningit oavsett klinisk stabilitet.
4. All samtidig behandling som skulle störa effektmekanismerna för atezolizumab och LOAd703, inklusive, men inte begränsat till, kontinuerliga högdos kortikosteroider (>10 mg per dag), lymfodpletterande antikroppar eller cytotoxiska medel.
5. Behandling med hämmare av immunfunktionen, såsom lymfotoxiska monoklonala antikroppar (t.ex. alemtuzumab), eller rapamycin/rapamycinanaloger, eller cytotoxiska medel inom 21 dagar efter den första dosen av LOAd703/atezolizumab.
6. Terapeutisk behandling med systemiska antibiotika inom 14 dagar efter den första dosen av LOAd703/atezolizumab.
7. Behandling med biologisk terapi inom 21 dagar efter den första dosen av LOAd703/atezolizumab.
8. Behandling med cytotoxisk anticancerterapi inom 14 dagar efter den första dosen av LOAd703/atezolizumab.
9. Behandling med bredfältsstrålning inom 14 dagar efter den första dosen av LOAd703/atezolizumab.
10. Tidigare behandling med en adenovirusbaserad genterapi.
11. Användning av prövningsmedel inom 21 dagar efter den första dosen av LOAd703/atezolizumab.
12. Användning av systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferoner och IL2) är förbjuden inom 21 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) efter den första dosen av LOAd703/atezolizumab.
13. Misslyckad upplösning/förbättring av biverkningar inklusive de som är relaterade till anti-PD-1/anti-PD-L1 till grad 0-1 och krav på behandling med >10 mg/dag prednison (eller motsvarande) i minst två veckor före registrering.
14. Historik av CTCAE grad 4 immunrelaterade biverkningar från monoterapi med en anti-PD-1/anti-PD-L1-antikropp.
15. Historik av CTCAE grad 4 AE som kräver steroidbehandling (>10 mg/dag prednison eller motsvarande) i >12 veckor.
16. Patienter som behöver warfarin är inte berättigade (lågmolekylärt heparin är tillåtet).
17. Kvinnor som är gravida (som bekräftats av graviditetstest under screening hos relevanta patienter), ammar eller planerar att bli gravida under studieperioden, eller fertila kvinnor som inte använder acceptabla högeffektiva preventivmetoder. En kvinna anses vara fertil om hon inte är kirurgiskt steril eller är mindre än 1 år sedan hennes senaste menstruation. Följande är acceptabla som högeffektiva preventivmetoder: kombinerad (östrogen- och progesteroninnehållande) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning (oral, intravaginal, transdermal), hormonell preventivmetod endast progesteron associerad med hämning av ägglossning (oral, injicerbar, implanterbar) ), intrauterin enhet, intrauterint hormonfrisättande system, bilateral tubal ocklusion och vasektomiserad partner eller avhållsamhet från heterosexuellt samlag under hela studieperioden (beroende på den föredragna och vanliga livsstilen för försökspersonen).
18. Män som inte samtycker till användning av kondom under samlag under studiedeltagandet eller har en partner i fertil ålder, som inte kommer att använda någon av de mycket effektiva preventivmetoderna som exemplifieras i uteslutningskriterier nr 18.
19. Känd aktiv hepatit B- eller C-infektion, eller HIV-infektion.

20. Patienter med aktiv, svår autoimmun sjukdom eller immunbrist eller tidigare Guillain-Barrés syndrom. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

    1. Utslagen måste täcka <10 % av kroppsytan.
    2. Sjukdomen är välkontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider.
    3. Förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna.
21. Historik av leptomeningeal sjukdom.
22. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare).
23. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet eller testad nedsatt funktionell andningskapacitet. Det är dock tillåtet att ha anamnes på strållunginflammation i strålningsfältet (fibros).
24. Instabil angina, okontrollerad hjärtarytmi, nyligen (inom 3 månader) historia av hjärtinfarkt eller stroke, eller kronisk hjärtsvikt i New York klass III/IV.
25. Stort kirurgiskt ingrepp annat än för diagnosen malignt melanom, inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behovet av ett större kirurgiskt ingrepp under studien.
26. Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation.
27. Historik med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner mot chimära humana eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
28. Känd överkänslighet mot CHO-cellprodukter eller någon komponent i atezolizumabformuleringen.
29. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som enligt utredarens åsikt skulle äventyra efterlevnaden av studiekraven eller utsätta patienten för en oacceptabel risk.
30. Annan malignitet under de senaste 2 åren (exklusive basalcells- eller skivepitelcancer i huden, prostatacancer utan behov av annan behandling än hormoner eller in situ cervix, bröst eller melanom).
31. Levande, försvagade vacciner (t.ex. FluMist®) är förbjudna inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, under behandlingen och i 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab och/eller LOAd703.