Studie fáze I/II zkoumající LOAd703 v kombinaci s atezolizumabem u maligního melanomu

Kritéria pro zařazení:

1. Patologické potvrzení melanomu.
2. Očekávaná délka života podle vyšetřovatele minimálně 3 měsíce
3. Platí pro švédské pacienty: Pacienti mají lokálně pokročilý melanom nebo metastazující melanom, ale nejsou způsobilí pro kompletní resekci melanomu. Platí pro pacienty v USA: Pacienti mají lokálně pokročilý melanom nebo metastatický melanom.
4. Pacient má měřitelné onemocnění (např. musí být přítomny měřitelné nádorové léze, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru s minimální velikostí 10 mm pomocí CT skenu a MRI, měření kaliperem 10 mm klinickým vyšetřením (pokud je povrchové) a /nebo 20 mm RTG hrudníku).
5. Pacient má alespoň jednu injekční nádorovou lézi, která nebyla ozářena nebo byla ozářena, ale progrese onemocnění byla dokumentována v místě po radiační terapii.
6. Pacient dostal vhodnou léčbu anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 protilátkou s nebo bez anti-CTLA4.
7. Platí pro švédské pacienty: Pacienti, jejichž pokročilý melanom má mutaci B-Raf, musí dostat vhodnou léčbu inhibitorem(y) tyrozinkinázy a/nebo inhibitorem MEK. Platí pro pacienty v USA: Pacienti, jejichž pokročilý melanom má mutaci B-Raf, mohli dostávat vhodnou terapii inhibitorem(y) tyrosin kinázy a/nebo inhibitorem MEK podle posouzení zkoušejícího.
8. Věk ≥ 18 let.
9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
10. Sérový albumin ≥ 2,5 mg/dl.
11. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0 ​​x 10e9/l.
12. Počet krevních destiček ≥ 100 x 10e9/l.
13. protrombinový čas (INR) ≤ 1,5 nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 násobek ULN; a buď parciální tromboplastinový čas nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (PTT nebo aPTT) ≤ 1,5 násobek ULN.
14. Bilirubin < 1,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN).
15. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 (≤ 5, pokud jsou přítomny jaterní metastázy) krát ústavní ULN.
16. Pacient musí mít podepsaný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Maligní melanom, který je uveální.
2. Subjekty, které výzkumník považoval za pacienty s rychlou klinickou progresí v důsledku melanomu
3. Subjekty nesmí mít více než 3 metastázy mozkového melanomu a/nebo klinicky aktivní metastázy mozkového melanomu a/nebo požadavek na léčbu kortikosteroidy a/nebo karcinomatózní meningitidu bez ohledu na klinickou stabilitu.
4. Jakákoli souběžná léčba, která by interferovala s mechanismy účinku atezolizumabu a LOAd703, včetně, aniž by byl výčet omezující, kontinuálních vysokých dávek kortikosteroidů (>10 mg za den), protilátek proti lymfodepleci nebo cytotoxických látek.
5. Léčba inhibitory imunitní funkce, jako jsou lymfotoxické monoklonální protilátky (např. alemtuzumab) nebo analogy rapamycinu/rapamycinu nebo cytotoxické látky během 21 dnů od první dávky LOAd703/atezolizumab.
6. Terapeutická léčba systémovými antibiotiky do 14 dnů od první dávky LOAd703/atezolizumab.
7. Léčba biologickou léčbou do 21 dnů po první dávce LOAd703/atezolizumab.
8. Léčba cytotoxickou protinádorovou terapií do 14 dnů po první dávce LOAd703/atezolizumab.
9. Léčba širokopásmovým zářením do 14 dnů po první dávce LOAd703/atezolizumab.
10. Předchozí léčba genovou terapií založenou na adenovirech.
11. Použití jakýchkoliv hodnocených látek do 21 dnů od první dávky LOAd703/atezolizumabu.
12. Použití systémových imunostimulačních látek (včetně, ale bez omezení, interferonů a IL2) je zakázáno během 21 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) první dávky LOAd703/atezolizumabu.
13. Neúspěšné vyřešení/zlepšení AE včetně těch souvisejících s anti-PD-1/anti-PD-L1 na stupeň 0-1 a požadavek na léčbu >10 mg/den prednisonem (nebo ekvivalentem) alespoň dva týdny před registrací.
14. Anamnéza imunitně souvisejících AE stupně 4 CTCAE z monoterapie s použitím protilátky anti-PD-1/anti-PD-L1.
15. Anamnéza AE stupně 4 podle CTCAE, která vyžaduje léčbu steroidy (>10 mg/den prednison nebo ekvivalent) po dobu >12 týdnů.
16. Pacienti vyžadující warfarin nejsou způsobilí (je povolen nízkomolekulární heparin).
17. Ženy, které jsou těhotné (jak bylo potvrzeno těhotenským testem během screeningu u příslušných pacientek), kojící nebo plánující otěhotnět během sledovaného období nebo ženy ve fertilním věku, které nepoužívají přijatelné vysoce účinné metody antikoncepce. Žena je považována za plodnou, pokud není chirurgicky sterilní nebo je méně než 1 rok od poslední menstruace. Jako vysoce účinné antikoncepční metody jsou přijatelné: kombinovaná (obsahující estrogen a progesteron) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální), hormonální antikoncepce obsahující pouze progesteron spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční, implantovatelná ), nitroděložní tělísko, nitroděložní systém uvolňující hormony, bilaterální neprůchodnost vejcovodů a vasektomii partnera nebo abstinence heterosexuálního styku po celou dobu studie (v závislosti na preferovaném a obvyklém životním stylu subjektu).
18. Muži, kteří nesouhlasí s používáním kondomu při pohlavním styku během účasti ve studii nebo mají partnerku ve fertilním věku, která nebude používat žádnou z vysoce účinných metod antikoncepce uvedených ve vylučovacích kritériích č. 18.
19. Známá aktivní infekce hepatitidou B nebo C nebo infekce HIV.

20. Pacienti s aktivním, závažným autoimunitním onemocněním nebo imunitní nedostatečností nebo předchozím Guillain-Barrého syndromem. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

    1. Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla.
    2. Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností.
    3. Výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců.
21. Leptomeningeální onemocnění v anamnéze.
22. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji).
23. Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningu hrudní počítačové tomografie (CT) nebo testovaná snížená funkční respirační kapacita. Je však povolena anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza).
24. Nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná srdeční arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda nebo městnavé srdeční selhání třídy III/IV podle New Yorku.
25. Velký chirurgický zákrok jiný než pro diagnózu maligního melanomu, během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie.
26. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů.
27. Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické lidské nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.
28. Známá přecitlivělost na produkty CHO buněk nebo jakoukoli složku lékové formy atezolizumabu.
29. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by podle názoru zkoušejícího ohrozily dodržování požadavků studie nebo vystavily pacienta nepřijatelnému riziku.
30. Jiná malignita v posledních 2 letech (nezahrnuje bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže, karcinom prostaty bez nutnosti jiné léčby než hormonální nebo in situ děložního čípku, prsu nebo melanomu).
31. Živé, atenuované vakcíny (např. FluMist®) jsou zakázány během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, během léčby a po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a/nebo LOAd703.