一项研究 LOAd703 与 Atezolizumab 联合治疗恶性黑色素瘤的 I/II 期试验

纳入标准：

1. 黑色素瘤的病理证实。
2. 根据研究者的预期寿命至少为 3 个月
3. 适用于瑞典患者：患者患有局部晚期黑色素瘤或转移性黑色素瘤，但不符合完全切除黑色素瘤的条件 适用于美国患者：患者患有局部晚期黑色素瘤或转移性黑色素瘤。
4. 患者患有可测量的疾病（例如，必须存在可测量的肿瘤病灶，通过 CT 扫描和 MRI 可以在至少一个维度上准确测量最小尺寸为 10 毫米，通过临床检查（浅表时）使用 10 毫米卡尺测量），以及/ 或胸部 X 光 20 毫米）。
5. 患者至少有一处可注射的肿瘤病灶未接受过照射，或已接受过照射但放射治疗后该部位有疾病进​​展记录。
6. 患者已接受抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 抗体联合或不联合抗 CTLA4 的适当治疗。
7. 适用于瑞典患者：患有 B-Raf 突变的晚期黑色素瘤患者必须接受酪氨酸激酶抑制剂和/或 MEK 抑制剂的适当治疗 适用于美国患者：患有 B-Raf 突变的晚期黑色素瘤患者可能接受过适当的治疗根据研究者的评估，用酪氨酸激酶抑制剂和/或 MEK 抑制剂进行适当的治疗。
8. 年龄 ≥ 18 岁。
9. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态为 0 至 1。
10. 血清白蛋白 ≥ 2.5 mg/dL。
11. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.0 x 10e9/L。
12. 血小板计数 ≥ 100 x 10e9/L。
13. 凝血酶原 (INR) ≤ 1.5 或凝血酶原时间 (PT) ≤ ULN 的 1.5 倍；部分凝血活酶时间或活化的部分凝血活酶时间（PTT 或 aPTT）≤ ULN 的 1.5 倍。
14. 胆红素 < 机构正常上限 (ULN) 的 1.5 倍。
15. 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5（如果存在肝转移，则≤ 5）乘以机构 ULN。
16. 患者必须签署知情同意书。

排除标准：

1. 葡萄膜的恶性黑色素瘤。
2. 研究者认为由于黑色素瘤而具有快速临床进展的受试者
3. 受试者不得有超过 3 个脑黑色素瘤转移，和/或临床活动性脑黑色素瘤转移，和/或需要皮质类固醇治疗，和/或癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何。
4. 任何会干扰 atezolizumab 和 LOAd703 作用机制的同时治疗，包括但不限于连续大剂量皮质类固醇（>10 mg/天）、淋巴细胞耗竭抗体或细胞毒性药物。
5. 在 LOAd703/atezolizumab 首次给药后 21 天内用免疫功能抑制剂治疗，例如淋巴毒性单克隆抗体（例如阿仑单抗）或雷帕霉素/雷帕霉素类似物或细胞毒性药物。
6. 在首次给予 LOAd703/atezolizumab 后 14 天内使用全身性抗生素进行治疗。
7. 在首次给予 LOAd703/atezolizumab 后 21 天内接受生物疗法治疗。
8. 在首次给予 LOAd703/atezolizumab 后 14 天内接受细胞毒性抗癌治疗。
9. 在 LOAd703/atezolizumab 首次给药后 14 天内接受广域放疗。
10. 先前接受过基于腺病毒的基因治疗。
11. 在首剂 LOAd703/atezolizumab 的 21 天内使用任何研究药物。
12. 在首次剂量 LOAd703/atezolizumab 的 21 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内，禁止使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和 IL2）。
13. AE 未能解决/改善，包括与抗 PD-1/抗 PD-L1 相关的 0-1 级，并且要求在注册前至少两周用 >10 mg/天泼尼松（或等效药物）治疗。
14. 使用抗 PD-1/抗 PD-L1 抗体的单一疗法的 CTCAE 4 级免疫相关 AE 的历史。
15. 需要类固醇治疗（>10 mg/天泼尼松或等效药物）>12 周的 CTCAE 4 级 AE 病史。
16. 需要华法林的患者不符合条件（允许使用低分子肝素）。
17. 研究期间怀孕（在适用患者筛查期间通过妊娠试验确认）、哺乳或计划怀孕的女性，或未使用可接受的高效避孕方法的育龄女性。 如果女性未通过手术绝育或自上次月经后不到 1 年，则该女性被​​认为具有生育潜力。 以下是可接受的高效避孕方法：与排卵抑制相关的联合（含雌激素和黄体酮）激素避孕药（口服、阴道内、经皮）、仅黄体酮与排卵抑制相关的激素避孕药（口服、注射、植入） )、宫内节育器、宫内激素释放系统、双侧输卵管阻塞和输精管切除术的伴侣或在整个研究期间禁止异性性交（取决于受试者的偏好和通常的生活方式）。
18. 不同意在研究参与期间性交时使用避孕套或有生育潜力的伴侣的男性，他们不会使用排除标准 18 中举例说明的任何高效避孕方法。
19. 已知活动性乙型或丙型肝炎感染，或 HIV 感染。

20. 患有活动性、严重的自身免疫性疾病或免疫缺陷或既往格林-巴利综合征的患者。 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：

    1. 皮疹必须覆盖 <10% 的体表面积。
    2. 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效的外用皮质类固醇。
    3. 在过去 12 个月内发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症急性恶化。
21. 软脑膜病史。
22. 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流（每月一次或更频繁）。
23. 特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如，闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎的病史，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描或测试显示功能性呼吸能力降低的活动性肺炎证据。 但是，允许有放射野（纤维化）的放射性肺炎病史。
24. 不稳定型心绞痛、不受控制的心律失常、近期（3 个月内）心肌梗塞或中风病史，或纽约 III/IV 级充血性心力衰竭。
25. 在研究治疗开始前 4 周内进行除恶性黑色素瘤诊断以外的重大外科手术，或预计在研究期间需要进行重大外科手术。
26. 先前的同种异体干细胞或实体器官移植。
27. 对嵌合人抗体或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史。
28. 已知对 CHO 细胞产品或 atezolizumab 制剂的任何成分过敏。
29. 不受控制的并发疾病，包括但不限于研究者认为会损害对研究要求的依从性或使患者处于不可接受的风险中的精神疾病/社交情况。
30. 过去 2 年内的其他恶性肿瘤（不包括皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、除激素外无需其他治疗的前列腺癌或原位宫颈癌、乳腺癌或黑色素瘤）。
31. 研究治疗开始前 4 周内、治疗期间以及阿替利珠单抗和/或 LOAd703 最后一剂后 5 个月内禁止使用减毒活疫苗（例如 FluMist®）。