Un essai de phase I/II portant sur LOAd703 en association avec l'atezolizumab dans le mélanome malin

Critère d'intégration:

1. Confirmation pathologique du mélanome.
2. Une espérance de vie d'au moins 3 mois selon l'investigateur
3. Valable pour les patients suédois : patients atteints d'un mélanome localement avancé ou d'un mélanome métastatique, mais non éligibles pour une résection complète du mélanome Valable pour les patients américains : patients atteints d'un mélanome localement avancé ou d'un mélanome métastatique.
4. Le patient a une maladie mesurable (par exemple, des lésions tumorales mesurables doivent être présentes qui peuvent être mesurées avec précision dans au moins une dimension avec une taille minimale de 10 mm par tomodensitométrie et IRM, mesure d'épaisseur de 10 mm par examen clinique (quand superficiel), et /ou 20 mm par radiographie thoracique).
5. Le patient a au moins une lésion tumorale injectable qui n'a pas été irradiée ou qui a été irradiée mais dont la progression de la maladie est documentée sur le site après la radiothérapie.
6. Le patient a reçu un traitement approprié avec un anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 avec ou sans anti-CTLA4.
7. Valable pour les patients suédois : les patients dont le mélanome avancé présente une mutation B-Raf doivent avoir reçu un traitement approprié avec un ou plusieurs inhibiteurs de la tyrosine kinase et/ou un inhibiteur de MEK. Valable pour les patients américains : les patients dont le mélanome avancé présente une mutation B-Raf peuvent avoir reçu traitement approprié avec un ou des inhibiteurs de tyrosine kinase et / ou un inhibiteur de MEK, tel qu'évalué par l'investigateur.
8. Âge ≥ 18 ans.
9. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
10. Albumine sérique ≥ 2,5 mg/dL.
11. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,0 ​​x 10e9/L.
12. Numération plaquettaire ≥ 100 x 10e9/L.
13. Prothrombine (INR) ≤ 1,5 ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 fois LSN ; et temps de thromboplastine partielle ou temps de thromboplastine partielle activée (PTT ou aPTT) ≤ 1,5 fois la LSN.
14. Bilirubine < 1,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN).
15. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 (≤ 5 si des métastases hépatiques sont présentes) fois la LSN institutionnelle.
16. Le patient doit avoir signé un consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

1. Mélanome malin qui est uvéal.
2. Sujets considérés par l'investigateur comme ayant une progression clinique rapide due au mélanome
3. Les sujets ne doivent pas avoir plus de 3 métastases de mélanome cérébral et/ou de métastases de mélanome cérébral cliniquement actives et/ou un besoin de corticothérapie et/ou de méningite carcinomateuse, quelle que soit la stabilité clinique.
4. Tout traitement concomitant susceptible d'interférer avec les mécanismes d'action de l'atezolizumab et du LOAd703, y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes continus à forte dose (> 10 mg par jour), les anticorps lymphodépléteurs ou les agents cytotoxiques.
5. Traitement avec des inhibiteurs de la fonction immunitaire, tels que des anticorps monoclonaux lymphotoxiques (par exemple, l'alemtuzumab), ou des analogues de la rapamycine/rapamycine, ou des agents cytotoxiques dans les 21 jours suivant la première dose de LOAd703/atezolizumab.
6. Traitement thérapeutique par antibiotiques systémiques dans les 14 jours suivant la première dose de LOAd703/atezolizumab.
7. Traitement par thérapie biologique dans les 21 jours suivant la première dose de LOAd703/atezolizumab.
8. Traitement par thérapie anticancéreuse cytotoxique dans les 14 jours suivant la première dose de LOAd703/atezolizumab.
9. Traitement par rayonnement à large champ dans les 14 jours suivant la première dose de LOAd703/atezolizumab.
10. Traitement antérieur par une thérapie génique à base d'adénovirus.
11. Utilisation de tout agent expérimental dans les 21 jours suivant la première dose de LOAd703/atezolizumab.
12. L'utilisation d'agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons et l'IL2) est interdite dans les 21 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) de la première dose de LOAd703/atezolizumab.
13. Échec de la résolution/amélioration des EI, y compris ceux liés aux anti-PD-1/anti-PD-L1 jusqu'au grade 0-1 et nécessité d'un traitement avec > 10 mg/jour de prednisone (ou équivalent) pendant au moins deux semaines avant l'inscription.
14. Antécédents d'EI liés au système immunitaire de grade CTCAE 4 provenant d'une monothérapie utilisant un anticorps anti-PD-1/anti-PD-L1.
15. Antécédents d'EI de grade CTCAE 4 nécessitant un traitement aux stéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) pendant > 12 semaines.
16. Les patients nécessitant de la warfarine ne sont pas éligibles (l'héparine de bas poids moléculaire est autorisée).
17. Femmes enceintes (confirmées par un test de grossesse lors du dépistage chez les patientes concernées), allaitantes ou prévoyant de devenir enceintes pendant la période d'étude, ou femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthodes contraceptives hautement efficaces acceptables. Une femme est considérée en âge de procréer si elle n'est pas chirurgicalement stérile ou si elle a moins d'un an depuis ses dernières règles. Sont acceptables comme méthodes contraceptives hautement efficaces : la contraception hormonale combinée (contenant de l'œstrogène et de la progestérone) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique), la contraception hormonale à la progestérone seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable, implantable). ), dispositif intra-utérin, système intra-utérin de libération d'hormones, occlusion tubaire bilatérale et partenaire vasectomisé ou abstinence de rapports hétérosexuels pendant toute la période d'étude (selon le style de vie préféré et habituel du sujet).
18. Hommes qui ne consentent pas à l'utilisation de préservatifs pendant les rapports sexuels pendant la participation à l'étude ou qui ont un partenaire en âge de procréer, qui n'utilisera aucune des méthodes contraceptives hautement efficaces illustrées dans le critère d'exclusion n° 18.
19. Infection active connue par l'hépatite B ou C, ou infection par le VIH.

20. Patients atteints d'une maladie auto-immune grave active ou d'un déficit immunitaire ou d'un syndrome de Guillain-Barré antérieur. Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

    1. L'éruption cutanée doit couvrir <10 % de la surface corporelle.
    2. La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance.
    3. Présence d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes puissants ou oraux au cours des 12 derniers mois.
21. Antécédents de maladie leptoméningée.
22. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment).
23. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (p. Cependant, des antécédents de pneumonite radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
24. Angor instable, arythmie cardiaque non contrôlée, antécédents récents (dans les 3 mois) d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral, ou insuffisance cardiaque congestive de classe III/IV de New York.
25. Intervention chirurgicale majeure autre que pour le diagnostic de mélanome malin, dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude.
26. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.
27. Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques humains ou humanisés, ou aux protéines de fusion.
28. Hypersensibilité connue aux produits cellulaires CHO ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab.
29. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, les maladies psychiatriques / situations sociales qui, de l'avis de l'investigateur, compromettraient la conformité aux exigences de l'étude ou exposeraient le patient à un risque inacceptable.
30. Autre tumeur maligne au cours des 2 dernières années (à l'exclusion du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, du cancer de la prostate sans nécessiter d'autre traitement que les hormones ou in situ du col de l'utérus, du sein ou du mélanome).
31. Les vaccins vivants atténués (par exemple, FluMist®) sont interdits dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, pendant le traitement et pendant 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab et/ou de LOAd703.