Az I/II. fázisú vizsgálat a LOAd703-at atezolizumabbal kombinálva malignus melanomában

Bevételi kritériumok:

1. A melanoma kóros megerősítése.
2. A vizsgáló szerint legalább 3 hónap várható élettartam
3. Érvényes svéd betegekre: A betegek lokálisan előrehaladott melanómában vagy metasztatikus melanomában szenvednek, de nem alkalmasak a melanoma teljes reszekciójára. Érvényes az egyesült államokbeli betegekre: A betegek lokálisan előrehaladott melanómában vagy metasztatikus melanomában szenvednek.
4. A betegnek mérhető betegsége van (pl. olyan mérhető daganatos elváltozásoknak kell jelen lenniük, amelyek legalább egy dimenzióban pontosan mérhetők, legalább 10 mm-es méretben CT- és MRI-vizsgálattal, 10 mm-es tolómérő klinikai vizsgálattal (ha felületes), és /vagy 20 mm mellkasröntgen).
5. A betegnek legalább egy injektálható daganatos elváltozása van, amelyet nem sugároztak be, vagy besugároztak, de a betegség progresszióját dokumentálták a sugárkezelést követően.
6. A páciens megfelelő kezelést kapott anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 antitesttel, anti-CTLA4-gyel vagy anélkül.
7. Érvényes svéd betegekre: Azoknak a betegeknek, akiknek előrehaladott melanómájában B-Raf mutáció található, megfelelő tirozin-kináz-gátló(k) és/vagy MEK-gátló kezelésben kell részesülniük. Érvényes az egyesült államokbeli betegekre: Azok a betegek, akiknek előrehaladott melanómájában B-Raf-mutáció található megfelelő terápia tirozin-kináz-inhibitorral és/vagy MEK-inhibitorral, a vizsgáló értékelése szerint.
8. Életkor ≥ 18 év.
9. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 1 között van.
10. Szérum albumin ≥ 2,5 mg/dl.
11. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,0 ​​x 10e9/L.
12. Thrombocytaszám ≥ 100 x 10e9/L.
13. A protrombin (INR) ≤ 1,5 vagy a protrombin idő (PT) ≤ a ULN 1,5-szerese; és a parciális tromboplasztin idő vagy az aktivált parciális tromboplasztin idő (PTT vagy aPTT) ≤ a ULN 1,5-szerese.
14. Bilirubin < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN).
15. Az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és az alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤2,5 (≤ 5, ha májmetasztázisok vannak jelen) szorozva az intézményes ULN-hez képest.
16. A betegnek aláírt beleegyező nyilatkozatot kell tennie.

Kizárási kritériumok:

1. Rosszindulatú melanoma, amely uveális.
2. A vizsgáló szerint a melanoma miatt gyors klinikai progressziójú alanyok
3. Az alanyoknak a klinikai stabilitástól függetlenül nem lehet több mint 3 agyi melanoma áttétje és/vagy klinikailag aktív agyi melanoma áttétje, és/vagy kortikoszteroid-kezelésre van szükségük és/vagy karcinómás meningitisben.
4. Bármilyen egyidejű kezelés, amely megzavarná az atezolizumab és a LOAd703 hatásmechanizmusát, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatos nagy dózisú kortikoszteroidokat (>10 mg naponta), a limfodepletáló antitesteket vagy a citotoxikus ágenseket.
5. Kezelés immunfunkciót gátló anyagokkal, például limfotoxikus monoklonális antitestekkel (pl. alemtuzumab), rapamicin/rapamycin analógokkal vagy citotoxikus szerekkel a LOAd703/atezolizumab első adagját követő 21 napon belül.
6. Terápiás kezelés szisztémás antibiotikumokkal a LOAd703/atezolizumab első adagját követő 14 napon belül.
7. Kezelés biológiai terápiával a LOAd703/atezolizumab első adagját követő 21 napon belül.
8. Kezelés citotoxikus rákellenes terápiával a LOAd703/atezolizumab első adagját követő 14 napon belül.
9. Kezelés széles látóterű sugárzással a LOAd703/atezolizumab első adagját követő 14 napon belül.
10. Előzetes kezelés adenovírus alapú génterápiával.
11. Bármely vizsgálati szer alkalmazása a LOAd703/atezolizumab első adagját követő 21 napon belül.
12. A szisztémás immunstimuláló szerek (beleértve, de nem kizárólagosan az interferonokat és az IL2-t) alkalmazása tilos a LOAd703/atezolizumab első adagjának 21 napján vagy 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb).
13. Nem sikerült megoldani/javítani a mellékhatásokat, beleértve az anti-PD-1/anti-PD-L1-hez kapcsolódókat is 0-1 fokozatig, és a regisztráció előtt legalább két hétig >10 mg/nap prednizonnal (vagy azzal egyenértékű) kezelés szükséges.
14. Anti-PD-1/anti-PD-L1 antitesttel végzett monoterápiából származó CTCAE 4. fokozatú, immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események anamnézisében.
15. CTCAE 4. fokozatú AE anamnézisében, amely szteroid kezelést igényel (>10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) >12 hétig.
16. A warfarint igénylő betegek nem jogosultak (kis molekulatömegű heparin használata megengedett).
17. Terhes nők (amelyeket terhességi teszt a megfelelő betegek szűrése során megerősített), szoptató vagy terhességet tervező nők a vizsgálati időszak alatt, vagy fogamzóképes korú nők, akik nem alkalmaznak elfogadható, rendkívül hatékony fogamzásgátló módszereket. Fogamzóképesnek minősül az a nő, aki műtétileg nem steril, vagy az utolsó menstruációja óta nem telt el egy év. Rendkívül hatékony fogamzásgátló módszerként a következők elfogadhatók: kombinált (ösztrogén és progeszteron tartalmú) hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár (orális, intravaginális, transzdermális), csak progeszteron hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával kapcsolatban (orális, injekciós, beültethető) ), méhen belüli eszköz, méhen belüli hormonfelszabadító rendszer, kétoldali petevezeték elzáródás és vazektomizált partner vagy a heteroszexuális közösülés absztinenciája a vizsgálat teljes időtartama alatt (az alany preferált és szokásos életmódjától függően).
18. Férfiak, akik nem járulnak hozzá az óvszer használatához a közösülés során a vizsgálatban való részvétel során, vagy akiknek fogamzóképes korú partnerük van, és akik nem alkalmazzák a 18. kizárási feltételben példázott rendkívül hatékony fogamzásgátló módszerek egyikét sem.
19. Ismert aktív hepatitis B vagy C fertőzés vagy HIV fertőzés.

20. Aktív, súlyos autoimmun betegségben vagy immunhiányban vagy korábbi Guillain-Barré-szindrómában szenvedő betegek. Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

    1. A bőrkiütésnek a testfelület <10%-át ki kell terjednie.
    2. A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség.
    3. Az alapállapot akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai szereket, orális kalcineurin inhibitorokat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel az elmúlt 12 hónapban.
21. Leptomeningealis betegség története.
22. Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, amely ismétlődő vízelvezetést igényel (havonta egyszer vagy gyakrabban).
23. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrésén vagy a csökkent funkcionális légzéskapacitáson. Mindazonáltal a sugárzási területen előforduló tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett.
24. Instabil angina, kontrollálatlan szívritmuszavar, közelmúltban (3 hónapon belül) szívizominfarktus vagy stroke, vagy New York III/IV. osztályú pangásos szívelégtelenség.
25. A rosszindulatú melanoma diagnózisától eltérő nagy sebészeti beavatkozás a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy annak előrejelzése, hogy a vizsgálat során jelentős sebészeti beavatkozásra lesz szükség.
26. Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció.
27. Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók a kórtörténetben kiméra humán vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben.
28. Ismert túlérzékenység a CHO sejttermékekkel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szemben.
29. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek a Vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetik a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, vagy elfogadhatatlan kockázatnak teszik ki a beteget.
30. Egyéb rosszindulatú daganatok az elmúlt 2 évben (kivéve a bőr bazálissejtes vagy laphámsejtes karcinómáját, prosztatarákot, hormonkezeléstől eltérő kezelés nélkül, vagy in situ méhnyak-, emlő- vagy melanomát).
31. Az élő, legyengített vakcinák (pl. FluMist®) tilosak a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, a kezelés alatt, valamint az atezolizumab és/vagy a LOAd703 utolsó adagja után 5 hónapig.