Vaiheen I/II tutkimus, jossa tutkitaan LOAd703:a yhdessä atetsolitsumabin kanssa pahanlaatuisessa melanoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Melanooman patologinen vahvistus.
2. Elinajanodote on tutkijan mukaan vähintään 3 kuukautta
3. Voimassa ruotsalaisille potilaille: Potilailla on paikallisesti edennyt melanooma tai metastaattinen melanooma, mutta ei kelpaa täydelliseen melanooman resektioon. Koskee yhdysvaltalaisia ​​potilaita: Potilailla on paikallisesti edennyt melanooma tai metastaattinen melanooma.
4. Potilaalla on mitattavissa oleva sairaus (esim. läsnä on oltava mitattavissa olevia kasvainleesioita, jotka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta vähintään 10 mm:n kokoisena TT-skannauksella ja MRI:llä, 10 mm:n paksuusmittauksella kliinisellä tutkimuksella (jos pinnallinen) ja /tai 20 mm rintakehän röntgenkuvauksessa).
5. Potilaalla on vähintään yksi injektoitava kasvainleesio, jota ei ole säteilytetty tai se on säteilytetty, mutta taudin eteneminen on dokumentoitu sädehoidon jälkeen.
6. Potilas on saanut asianmukaista hoitoa anti-PD-1- tai anti-PD-L1-vasta-aineella anti-CTLA4:n kanssa tai ilman.
7. Koskee ruotsalaisia ​​potilaita: Potilaiden, joiden edenneessä melanoomassa on B-Raf-mutaatio, on täytynyt saada asianmukaista hoitoa tyrosiinikinaasin estäjillä ja/tai MEK-estäjillä. Koskee yhdysvaltalaisia ​​potilaita: Potilaat, joiden edenneessä melanoomassa on B-Raf-mutaatio, ovat saaneet saada sopiva hoito tyrosiinikinaasi-inhibiittorilla (-inhibiittorilla) ja/tai MEK-estäjillä tutkijan arvioiden mukaan.
8. Ikä ≥ 18 vuotta.
9. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0–1.
10. Seerumin albumiini ≥ 2,5 mg/dl.
11. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,0 ​​x 10e9/l.
12. Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 10e9/l.
13. Protrombiini (INR) ≤ 1,5 tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 kertaa ULN; ja joko osittainen tromboplastiiniaika tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (PTT tai aPTT) ≤ 1,5 kertaa ULN.
14. Bilirubiini < 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN).
15. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤2,5 (≤ 5, jos maksametastaaseja on) kertaa laitoksen ULN.
16. Potilaan tulee olla allekirjoitettu tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

1. Pahanlaatuinen melanooma, joka on uveaalinen.
2. Koehenkilöt, joiden tutkija arvioi olevan nopea kliininen eteneminen melanooman vuoksi
3. Potilailla ei saa olla enempää kuin 3 aivomelanooman etäpesäkettä ja/tai kliinisesti aktiivisia aivomelanooman etäpesäkkeitä ja/tai kortikosteroidihoidon tarve ja/tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus kliinisestä stabiilisuudesta riippumatta.
4. Mikä tahansa samanaikainen hoito, joka häiritsisi atetsolitsumabin ja LOAd703:n vaikutusmekanismeja, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuvat suuriannoksiset kortikosteroidit (> 10 mg päivässä), lymfaattia heikentävät vasta-aineet tai sytotoksiset aineet.
5. Hoito immuunitoiminnan estäjillä, kuten lymfotoksisilla monoklonaalisilla vasta-aineilla (esim. alemtutsumabi) tai rapamysiini/rapamysiinianalogeilla tai sytotoksisilla aineilla 21 päivän sisällä ensimmäisestä LOAd703/atetsolitsumabiannoksesta.
6. Terapeuttinen hoito systeemisillä antibiooteilla 14 päivän kuluessa ensimmäisestä LOAd703/atetsolitsumabiannoksesta.
7. Hoito biologisella hoidolla 21 päivän sisällä ensimmäisestä LOAd703/atetsolitsumabiannoksesta.
8. Hoito sytotoksisella syöpähoidolla 14 päivän sisällä ensimmäisestä LOAd703/atetsolitsumabiannoksesta.
9. Hoito laajakentän säteilyllä 14 päivän kuluessa ensimmäisestä LOAd703/atetsolitsumabiannoksesta.
10. Aiempi hoito adenoviruspohjaisella geeniterapialla.
11. Kaikkien tutkimusaineiden käyttö 21 päivän sisällä ensimmäisestä LOAd703/atetsolitsumabiannoksesta.
12. Systeemisten immunostimulatoristen aineiden (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferonit ja IL2) käyttö on kielletty 21 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ensimmäisestä LOAd703/atetsolitsumabiannoksesta.
13. Epäonnistuneet haittavaikutukset, mukaan lukien anti-PD-1:een/anti-PD-L1:een liittyvät haittavaikutukset asteeseen 0-1, ja vaatimus yli 10 mg/vrk prednisonilla (tai vastaavalla) hoidosta vähintään kahden viikon ajan ennen rekisteröintiä.
14. Aiemmat CTCAE-asteen 4 immuuniperäiset haittavaikutukset monoterapiasta, jossa käytettiin anti-PD-1/anti-PD-L1-vasta-ainetta.
15. Aiempi CTCAE asteen 4 AE, joka vaatii steroidihoitoa (> 10 mg/vrk prednisonia tai vastaava) > 12 viikon ajan.
16. Varfariinia tarvitsevat potilaat eivät ole kelvollisia (pienimolekyylipainoinen hepariini on sallittu).
17. Naiset, jotka ovat raskaana (soveltuvien potilaiden seulonnan aikana tehdyllä raskaustestillä vahvistetaan), imettävät tai suunnittelevat raskautta tutkimusjakson aikana tai hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät käytä hyväksyttäviä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä. Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän ei ole kirurgisesti steriili tai hänen viimeisistä kuukautisistaan ​​on kulunut alle 1 vuosi. Seuraavat ovat hyväksyttäviä erittäin tehokkaiksi ehkäisymenetelmiksi: yhdistelmäehkäisy (estrogeenia ja progesteronia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estämiseen (oraalinen, intravaginaalinen, transdermaalinen), vain progesteronia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon (oraalinen, injektoitava, implantoitava) ), kohdunsisäinen laite, kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä, molemminpuolinen munanjohtimien tukos ja vasektomoitu kumppani tai pidättäytyminen heteroseksuaalisesta yhdynnästä koko tutkimusjakson ajan (riippuen koehenkilön halutusta ja tavanomaisesta elämäntavasta).
18. Miehet, jotka eivät suostu käyttämään kondomia yhdynnässä tutkimukseen osallistumisen aikana tai joilla on hedelmällisessä iässä oleva kumppani, jotka eivät käytä mitään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä, jotka mainitaan poissulkemiskriteerissä nro 18.
19. Tunnettu aktiivinen hepatiitti B- tai C-infektio tai HIV-infektio.

20. Potilaat, joilla on aktiivinen, vaikea autoimmuunisairaus tai immuunipuutos tai aiempi Guillain-Barrén oireyhtymä. Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

    1. Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta.
    2. Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia kortikosteroideja.
    3. Perussairauden akuuttien pahenemisvaiheiden esiintyminen, jotka vaativat psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, oraalisia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja edellisten 12 kuukauden aikana.
21. Leptomeningeaalisen sairauden historia.
22. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin).
23. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoitunut keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT) tai testattu heikentynyt toiminnallinen hengityskapasiteetti. Säteilykentässä esiintynyt keuhkokuume (fibroosi) on kuitenkin sallittu.
24. Epästabiili angina pectoris, hallitsematon sydämen rytmihäiriö, äskettäin (3 kuukauden sisällä) ollut sydäninfarkti tai aivohalvaus tai New Yorkin luokan III/IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
25. Suuri kirurginen toimenpide, muu kuin pahanlaatuisen melanooman diagnoosi, 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana.
26. Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto.
27. Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille ihmisen tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille.
28. Tunnettu yliherkkyys CHO-solutuotteille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle.
29. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka tutkijan mielestä vaarantaisivat tutkimusvaatimusten noudattamisen tai asettaisivat potilaan kohtuuttoman riskin.
30. Muut pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 2 vuoden aikana (ei mukaan lukien ihon tyvisolu- tai okasolusyöpä, eturauhassyöpä ilman muuta hoitoa kuin hormonihoitoa tai in situ kohdunkaula-, rinta- tai melanooma).
31. Elävät, heikennetyt rokotteet (esim. FluMist®) ovat kiellettyjä 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista, hoidon aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabi- ja/tai LOAd703-annoksen jälkeen.