Eine Phase-I/II-Studie zur Untersuchung von LOAd703 in Kombination mit Atezolizumab bei malignem Melanom

Einschlusskriterien:

1. Pathologische Bestätigung des Melanoms.
2. Eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten laut Prüfer
3. Gültig für schwedische Patienten: Patienten mit lokal fortgeschrittenem Melanom oder metastasiertem Melanom, aber nicht für eine vollständige Resektion des Melanoms geeignet Gültig für US-Patienten: Patienten mit lokal fortgeschrittenem Melanom oder metastasiertem Melanom.
4. Der Patient hat eine messbare Erkrankung (z. B. müssen messbare Tumorläsionen vorhanden sein, die in mindestens einer Dimension mit einer Mindestgröße von 10 mm durch CT-Scan und MRT, 10-mm-Messzirkelmessung durch klinische Untersuchung (wenn oberflächlich) genau gemessen werden können, und /oder 20 mm durch Thoraxröntgen).
5. Patient hat mindestens eine injizierbare Tumorläsion, die nicht bestrahlt wurde oder bestrahlt wurde, aber Krankheitsprogression an der Stelle nach der Strahlentherapie dokumentiert wurde.
6. Der Patient hat eine angemessene Behandlung mit einem Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper mit oder ohne Anti-CTLA4 erhalten.
7. Gültig für schwedische Patienten: Patienten, deren fortgeschrittenes Melanom eine B-Raf-Mutation aufweist, müssen eine geeignete Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitor(en) und/oder MEK-Inhibitor erhalten haben. Gültig für US-Patienten: Patienten, deren fortgeschrittenes Melanom eine B-Raf-Mutation aufweist, können diese erhalten haben geeignete Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitor(en) und/oder MEK-Inhibitor, wie vom Prüfarzt beurteilt.
8. Alter ≥ 18 Jahre.
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
10. Serumalbumin ≥ 2,5 mg/dl.
11. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 10e9/l.
12. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10e9/l.
13. Prothrombin (INR) ≤ 1,5 oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5-fache ULN; und entweder partielle Thromboplastinzeit oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (PTT oder aPTT) ≤ 1,5 mal ULN.
14. Bilirubin < 1,5-mal die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN).
15. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 (≤ 5, wenn Lebermetastasen vorhanden sind) multipliziert mit der institutionellen ULN.
16. Der Patient muss eine Einverständniserklärung unterschrieben haben.

Ausschlusskriterien:

1. Bösartiges Melanom, das uveal ist.
2. Probanden, die nach Ansicht des Prüfarztes aufgrund eines Melanoms eine schnelle klinische Progression aufweisen
3. - Die Probanden dürfen nicht mehr als 3 zerebrale Melanommetastasen und / oder klinisch aktive zerebrale Melanommetastasen und / oder einen Bedarf an Kortikosteroidtherapie und / oder karzinomatöser Meningitis haben, unabhängig von der klinischen Stabilität.
4. Jede gleichzeitige Behandlung, die die Wirkungsmechanismen von Atezolizumab und LOAd703 beeinträchtigen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf kontinuierliche hochdosierte Kortikosteroide (> 10 mg pro Tag), lymphodepletierende Antikörper oder zytotoxische Mittel.
5. Behandlung mit Inhibitoren der Immunfunktion wie lymphotoxischen monoklonalen Antikörpern (z. B. Alemtuzumab) oder Rapamycin/Rapamycin-Analoga oder zytotoxischen Mitteln innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis von LOAd703/Atezolizumab.
6. Therapeutische Behandlung mit systemischen Antibiotika innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis von LOAd703/Atezolizumab.
7. Behandlung mit biologischer Therapie innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis von LOAd703/Atezolizumab.
8. Behandlung mit zytotoxischer Krebstherapie innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis von LOAd703/Atezolizumab.
9. Behandlung mit Weitfeldbestrahlung innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis von LOAd703/Atezolizumab.
10. Vorbehandlung mit einer Adenovirus-basierten Gentherapie.
11. Verwendung von Prüfsubstanzen innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis von LOAd703/Atezolizumab.
12. Die Anwendung von systemischen immunstimulatorischen Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone und IL2) ist innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) nach der ersten Dosis von LOAd703/Atezolizumab verboten.
13. Fehlgeschlagene Auflösung/Verbesserung von UEs, einschließlich jener im Zusammenhang mit Anti-PD-1/Anti-PD-L1 auf Grad 0-1 und Erfordernis einer Behandlung mit > 10 mg/Tag Prednison (oder Äquivalent) für mindestens zwei Wochen vor der Registrierung.
14. Vorgeschichte von immunvermittelten UE CTCAE-Grad 4 aus Monotherapie mit einem Anti-PD-1/Anti-PD-L1-Antikörper.
15. Vorgeschichte von UE CTCAE-Grad 4, die eine Steroidbehandlung (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) für > 12 Wochen erfordern.
16. Patienten, die Warfarin benötigen, sind nicht geeignet (niedermolekulares Heparin ist erlaubt).
17. Frauen, die schwanger sind (wie durch einen Schwangerschaftstest während des Screenings bei entsprechenden Patienten bestätigt), stillen oder planen, während des Studienzeitraums schwanger zu werden, oder Frauen im gebärfähigen Alter, die keine akzeptablen hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie nicht chirurgisch steril ist oder weniger als 1 Jahr seit ihrer letzten Menstruation vergangen ist. Als hochwirksame Verhütungsmethoden gelten: kombinierte (östrogen- und progesteronhaltige) hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, intravaginal, transdermal), hormonelle Kontrazeption nur mit Progesteron in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar, implantierbar). ), Intrauterinpessar, intrauterines hormonfreisetzendes System, beidseitiger Tubenverschluss und vasektomierter Partner oder Verzicht auf heterosexuellen Verkehr während der gesamten Studienzeit (je nach bevorzugter und üblicher Lebensweise der Probandin).
18. Männer, die der Verwendung von Kondomen während des Geschlechtsverkehrs während der Studienteilnahme nicht zustimmen oder eine Partnerin im gebärfähigen Alter haben, die keine der in Ausschlusskriterium Nr. 18 veranschaulichten hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden wird.
19. Bekannte aktive Hepatitis B- oder C-Infektion oder HIV-Infektion.

20. Patienten mit aktiver, schwerer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche oder früherem Guillain-Barré-Syndrom. Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    1. Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken.
    2. Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide.
    3. Auftreten von akuten Exazerbationen der Grunderkrankung, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten.
21. Geschichte der leptomeningealen Krankheit.
22. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger).
23. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs oder getesteter reduzierter funktioneller Atmungskapazität. Eine Strahlenpneumonitis in der Vorgeschichte im Strahlenfeld (Fibrose) ist jedoch zulässig.
24. Instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) aufgetretener Myokardinfarkt oder Schlaganfall oder dekompensierte Herzinsuffizienz der New-York-Klasse III/IV.
25. Größerer chirurgischer Eingriff außer zur Diagnose des malignen Melanoms innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie.
26. Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation.
27. Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre menschliche oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
28. Bekannte Überempfindlichkeit gegen CHO-Zellprodukte oder einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung.
29. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die nach Ansicht des Prüfers die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen oder den Patienten einem unannehmbaren Risiko aussetzen würden.
30. Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 2 Jahre (ausgenommen Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Prostatakrebs ohne die Notwendigkeit einer anderen Behandlung als Hormone oder In-situ-Zervix-, Brust- oder Melanom).
31. Lebende, attenuierte Impfstoffe (z. B. FluMist®) sind innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, während der Behandlung und für 5 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab und/oder LOAd703 verboten.