AG-120 u osób z chrzęstniakomięsakiem z mutacją IDH1

Kryteria przyjęcia:

• Mieć >/= 18 lat

• Potwierdzenie histologicznego rozpoznania (świeża lub zarchiwizowana próbka biopsji guza) miejscowo zaawansowanego/przerzutowego lub nawracającego operacyjnego chrzęstniakomięsaka (tylko konwencjonalny stopień 2 lub 3) w centralnej ocenie patologicznej

  • Pacjenci z niskim stopniem (stopień 1) i odróżnicowanym chrzęstniakomięsakiem nie kwalifikują się
  • Pacjenci z chrzęstniakomięsakiem miednicy mniejszej o niskim stopniu złośliwości (stopień 1) potwierdzonym biopsją nie kwalifikują się, chyba że ich obrazowanie radiologiczne odpowiada chorobie wyższego stopnia, w którym to przypadku zostaną uznani za potencjalnie kwalifikujących się. W takich przypadkach biopsja przed leczeniem powinna być pobrana, o ile to możliwe, z obszaru podejrzewanej choroby o wyższym stopniu złośliwości, aby potwierdzić chorobę stopnia 2 lub 3, aby potwierdzić kwalifikowalność
  • Pacjenci bez potwierdzenia choroby stopnia 2 lub 3 nie będą kwalifikować się do badania, chyba że w przypadku, gdy cechy radiologiczne są zgodne z chorobą wysokiego stopnia, ale potwierdzenie tego przez biopsję nie jest technicznie wykonalne. Takie przypadki należy omówić z głównym badaczem przed włączeniem do badania
• Należy mieć udokumentowaną mutację genu IDH1 (ze świeżej biopsji guza lub z archiwalnej tkanki guza) potwierdzoną przez laboratorium zatwierdzone przez CLIA.
• Mieć wynik ECOG OS od 0 do 2.
• Oczekiwane przeżycie >/= 4 miesiące.
• Mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę chorobową zgodnie z definicją RECIST 1.1, u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej terapię miejscową, kwalifikuje się, pod warunkiem że mierzalna choroba wykracza poza pole leczenia lub w obrębie pola i wykazuje >/=20% wzrost wielkości od czasu zakończenia leczenia ocena.
• Mieć udokumentowaną radiograficznie progresję choroby w ciągu ostatnich 4 miesięcy przed włączeniem do badania (data podpisania ICF).

Wyzdrowieli z toksyczności związanej z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową do poziomu wyjściowego, chyba że ustabilizowali się pod nadzorem medycznym (patrz czas wypłukiwania z różnych terapii w sekcji Kryteria wykluczenia).

• Mają odpowiednie funkcje szpiku kostnego, o czym świadczą:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów >/=1500/mm^3 lub 100 x 10^9/l.
  • Hemoglobina >/=8/dl.
  • Płytki >/=100 000/mm^3 lub 100 x 10^9/L.

• Mają odpowiednią czynność wątroby, o czym świadczą:

  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy </=2 x górna granica normy (GGN), chyba że bierze się pod uwagę chorobę Gilberta.
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) </=5 x GGN.

• Mają odpowiednią czynność nerek, o czym świadczą:

  • Stężenie kreatyniny w surowicy <1,5 x GGN LUB
  • klirens kreatyniny >/= 50 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) Cockcrofta-Gaulta:
  • (140 Wiek) x (waga w kg) x (0,85 dla kobiet)/72 x kreatynina w surowicy
• Być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać formularz świadomej zgody oraz przestrzegać zaplanowanych wizyt, planów leczenia, procedur i badań laboratoryjnych, w tym seryjnego pobierania próbek krwi obwodowej i moczu podczas badania. Prawnie upoważniony przedstawiciel może wyrazić zgodę w imieniu podmiotu, który w inny sposób nie jest w stanie udzielić świadomej zgody, jeśli jest to akceptowalne i zatwierdzone przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB) ośrodka
• Być w stanie połykać leki doustne.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu przed rozpoczęciem leczenia lub potwierdzenie od lekarza położnika w przypadku niejednoznacznych wyników testu ciążowego z surowicy. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako dojrzałe płciowo kobiety, które nie przeszły histerektomii, obustronnego wycięcia jajników lub niedrożności jajowodów lub które nie były naturalnie po menopauzie (tj. nie miesiączkowały) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. nie miały miesiączki w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy). Kobiety w wieku rozrodczym, a także płodni mężczyźni i ich partnerzy będący kobietami w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 skutecznych form antykoncepcji (w tym co najmniej 1 formy barierowej) od momentu wyrażenia świadomej zgody przez cały czas trwania badania i przez 90 dni (zarówno kobiety, jak i mężczyźni) po ostatniej dawce badanego leku. Skuteczne formy antykoncepcji definiuje się jako hormonalne doustne środki antykoncepcyjne, iniekcje, plastry, wkładki wewnątrzmaciczne, wewnątrzmaciczne systemy uwalniające hormony, obustronne podwiązanie jajowodów, prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym lub sterylizację partnera.

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymał poprzedni inhibitor IDH1.
• Otrzymał ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową lub badany środek < 3 tygodnie przed Dniem 1 (wymywanie z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej o podłożu immunologicznym wynosi 4 tygodnie).
• Otrzymano radioterapię lub inną miejscową interwencję w miejsca przerzutów choroby na mniej niż 2 tygodnie przed dniem 1.
• Przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni od Dnia 1 lub nie wyzdrowiali po klinicznie istotnych toksycznościach pooperacyjnych.

• Znane są objawowe przerzuty do mózgu wymagające sterydów. Uczestnik, u którego wcześniej zdiagnozowano przerzuty do mózgu, kwalifikuje się, jeśli ukończył leczenie i wyzdrowiał po ostrych skutkach radioterapii lub zabiegu chirurgicznego przed włączeniem do badania, przerwał leczenie kortykosteroidami z powodu tych przerzutów przez co najmniej 4 tygodnie i ma radiologicznie stabilną chorobę przez co najmniej 4 tygodnie. co najmniej 3 miesiące przed rozpoczęciem studiów.

  *Uwaga: dozwolone będzie do 10 mg prednizolonu lub odpowiednika dziennie,

• Ma współistniejący inny aktywny nowotwór wymagający interwencji terapeutycznej.
• Są w ciąży lub karmią piersią.
• Przyjmują znane silne induktory CYP3A4 lub wrażliwe leki będące substratami CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym, chyba że można je przenieść na inne leki w okresie półtrwania >/= 5 przed podaniem
• Przyjmują leki substratowe wrażliwe na transporter p-glikoproteiny (P-gp) o wąskim oknie terapeutycznym, chyba że można je zmienić na inne leki w ciągu >/= okresów półtrwania przed podaniem lub jeśli leki nie mogą być odpowiednio monitorowane podczas badanie.
• Czynna infekcja wymagająca ogólnoustrojowej terapii przeciwinfekcyjnej lub z niewyjaśnioną gorączką > 38,5°C w ciągu 7 dni od dnia 1. (według uznania badacza, pacjenci z gorączką nowotworową mogą zostać włączeni).
• Mieć jakąkolwiek znaną nadwrażliwość na którykolwiek składnik AG-120.
• Mają istotną czynną chorobę serca w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym zastoinową niewydolność serca klasy II lub IV według New York Heart Association: zawał mięśnia sercowego: niestabilna dusznica bolesna; i/lub udar.
• Mieć LVEP <40% za pomocą badania ECHO i/lub MUGA uzyskanego w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Mieć odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca [za pomocą wzoru Frederiki] (QTcF) >/=450 ms lub inny czynnik zwiększający ryzyko wydłużenia odstępu QT lub zdarzeń arytmii (np. niewydolność serca, hipokaliemia, zespół długiego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym). Blok odnogi pęczka Hisa i wydłużony odstęp QTcF są dozwolone za zgodą głównego badacza.
• Czy przyjmują leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, chyba że przed ich podaniem można było je zmienić na inne leki w okresie >/= okresu półtrwania lub jeśli leki nie mogą być odpowiednio monitorowane podczas badania (jeśli równoważny lek nie jest dostępny, QTcF należy ściśle monitorować).
• Znane czynne zapalenie wątroby typu B (HBV) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV), znane dodatnie wyniki przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności (HIV) lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). Pacjenci z trwałą odpowiedzią wirusową na HCV lub odpornością na wcześniejsze zakażenie HBV będą dopuszczeni. Pacjenci z przewlekłym HBV, który jest odpowiednio stłumiony zgodnie z praktyką instytucjonalną, będą dopuszczeni.
• mieć jakiekolwiek inne ostre lub przewlekłe schorzenia medyczne lub psychiatryczne, w tym niedawne lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze, lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w osąd badacza, uczyniłyby osobę niewłaściwą do włączenia do tego badania.
• Znana czynna choroba zapalna przewodu pokarmowego, wcześniejsza resekcja żołądka lub dysfagia opaski biodrowej, zespół krótkiego jelita, gastropareza lub inne stany, które ograniczają przyjmowanie lub wchłanianie przez przewód pokarmowy leków podawanych doustnie.
• Ma znaną historię medyczną postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML)