AG-120 en personas con condrosarcoma mutante IDH1

Criterios de inclusión:

• Ser >/= 18 años de edad

• Tener un diagnóstico histológico (muestra de biopsia tumoral fresca o archivada) de condrosarcoma operable localmente avanzado/metastásico o recurrente (solo grado convencional 2 o 3) confirmado por revisión patológica central

  • Los pacientes con condrosarcoma desdiferenciado y de bajo grado (grado 1) no son elegibles
  • Los pacientes con condrosarcoma pélvico de bajo grado (grado 1) comprobado por biopsia no son elegibles a menos que tengan imágenes radiológicas compatibles con una enfermedad de mayor grado, en cuyo caso se considerarán potencialmente elegibles. En tales casos, la biopsia previa al tratamiento se debe tomar cuando sea factible del área de presunta enfermedad de mayor grado para confirmar la enfermedad de grado 2 o 3 para confirmar la elegibilidad.
  • Los pacientes sin confirmación de enfermedad de grado 2 o 3 no serán elegibles para el estudio a menos que las características radiológicas sean consistentes con una enfermedad de alto grado pero una biopsia de confirmación de esto no sea técnicamente factible. Dichos casos deben discutirse con el investigador principal antes de la inscripción en el estudio.
• Tener una mutación del gen IDH1 documentada (de una biopsia de tumor reciente o de tejido tumoral archivado) confirmada por un laboratorio aprobado por CLIA.
• Tener una puntuación ECOG OS de 0 a 2.
• Tener una supervivencia esperada de >/= 4 meses.
• Tener al menos una lesión medible según lo definido por RECIST 1.1, los sujetos que hayan recibido terapia local previa son elegibles siempre que la enfermedad medible esté fuera del campo de tratamiento o dentro del campo y haya mostrado un crecimiento de tamaño >/= 20 % desde el postratamiento evaluación.
• Haber documentado la progresión radiográfica de la enfermedad en los 4 meses anteriores al ingreso al estudio (fecha de firma del ICF).

Se han recuperado de las toxicidades asociadas con la terapia anticancerígena previa hasta el valor inicial, a menos que se estabilicen bajo control médico (consulte el tiempo de lavado de diferentes terapias en la sección Criterios de exclusión).

• Tener funciones adecuadas de la médula ósea como lo demuestra:

  • Recuento absoluto de neutrófilos >/= 1500/mm^3 o 100 x 10^9/L.
  • Hemoglobina >/= 8/dL.
  • Plaquetas >/=100.000/mm^3 o 100 x 10^9/L.

• Tener una función hepática adecuada como lo demuestra:

  • Bilirrubina sérica total </=2 x límite superior normal (ULN), a menos que se considere debido a la enfermedad de Gilbert.
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) </=5 x LSN.

• Tener una función renal adecuada evidenciada por:

  • Creatinina sérica <1,5 x ULN O
  • Aclaramiento de creatinina >/= 50 ml/min basado en la estimación de la tasa de filtración glomerular (TFG) de Cockcroft-Gault:
  • (140 Edad) x (peso en kg) x (0,85 si es mujer)/72 x creatinina sérica
• Ser capaz de comprender y estar dispuesto a firmar el formulario de consentimiento informado y cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, los procedimientos y las pruebas de laboratorio, incluidas las muestras de sangre periférica y de orina en serie, durante el estudio. Un representante legalmente autorizado puede dar su consentimiento en nombre de un sujeto que de otro modo no puede dar su consentimiento informado si es aceptable y aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) del sitio.
• Ser capaz de tragar medicamentos orales.
• Las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes del inicio de la terapia, o una confirmación de un obstetra en caso de resultados equívocos de embarazo en suero. Las mujeres con potencial reproductivo se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía, ooforectomía bilateral u oclusión tubárica o que no han sido posmenopáusicas naturales (es decir, que no han menstruado) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, no han tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores). Las mujeres con potencial reproductivo, así como los hombres fértiles y sus parejas que sean mujeres con potencial reproductivo, deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos efectivos (incluido al menos 1 método de barrera) desde el momento de dar su consentimiento informado durante todo el estudio y durante 90 días. días (tanto mujeres como hombres) después de la última dosis del fármaco del estudio. Las formas efectivas de anticoncepción se definen como anticonceptivos orales hormonales, inyectables, parches, dispositivos intrauterinos, sistemas intrauterinos de liberación de hormonas, ligadura bilateral de trompas, condones con espermicida o esterilización de la pareja masculina.

Criterio de exclusión:

• Recibió un inhibidor de IDH1 anterior.
• Recibió terapia anticancerosa sistémica o un agente en investigación < 3 semanas antes del Día 1 (la eliminación de la terapia anticancerosa inmunitaria anterior es de 4 semanas).
• Recibió radioterapia u otra intervención local en los sitios metastásicos de la enfermedad <2 semanas antes del Día 1.
• Se sometió a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas del Día 1 o no se recuperó de las toxicidades postoperatorias clínicamente significativas.

• Tiene metástasis cerebral sintomática conocida que requiere esteroides. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si completaron su tratamiento y se recuperaron de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes del ingreso al estudio, suspendieron el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 4 semanas y tienen una enfermedad radiográficamente estable durante un menos 3 meses antes del ingreso al estudio.

  *Nota: se permitirán hasta 10 mg por día de prednisolona o equivalente,

• Tiene otro cáncer activo concurrente que requiere intervención terapéutica.
• Está embarazada o amamantando.
• Están tomando inductores potentes conocidos de CYP3A4 o medicamentos sustratos de CYP3A4 sensibles con una ventana terapéutica estrecha, a menos que puedan transferirse a otros medicamentos dentro de >/= 5 vidas medias antes de la dosificación.
• Están tomando medicamentos de sustratos sensibles al transportador de glicoproteína p (P-gp) con una ventana terapéutica estrecha, a menos que puedan transferirse a otros medicamentos dentro de >/= semividas antes de la dosificación, o a menos que los medicamentos puedan controlarse adecuadamente durante el estudiar.
• Tener una infección activa que requiera tratamiento antiinfeccioso sistémico o fiebre inexplicable > 38,5 °C en los 7 días posteriores al día 1 (a discreción del investigador, se pueden inscribir sujetos con fiebre tumoral).
• Tiene hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de AG-120.
• Tener una enfermedad cardíaca activa significativa dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o IV de la New York Heart Association: infarto de miocardio: angina inestable; y/o accidente cerebrovascular.
• Tener LVEP <40% por ECHO y/o MUGA obtenidos dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Tiene un intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca [usando la fórmula de Frederica] (QTcF) >/= 450 mseg u otro factor que aumenta el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos arrítmicos (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo). El bloqueo de rama del haz de His y el intervalo QTcF prolongado están permitidos con la aprobación del investigador principal.
• Están tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT, a menos que puedan haberse transferido a otros medicamentos dentro de >/= semividas antes de la dosificación, o a menos que los medicamentos puedan controlarse adecuadamente durante el estudio (si no hay medicamentos equivalentes disponibles, QTcF debe ser monitoreado de cerca).
• Tener infecciones activas conocidas de hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC), resultados positivos conocidos de anticuerpos contra el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Se permitirán sujetos con una respuesta viral sostenida al VHC o inmunidad a una infección previa por el VHB. Se permitirán sujetos con VHB crónico que esté adecuadamente suprimido según la práctica institucional.
• Tiene cualquier otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica, incluida la ideación o el comportamiento suicida reciente o activo, o una anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, en el caso de juicio del investigador, haría que el sujeto fuera inapropiado para participar en este estudio.
• Tener enfermedad gastrointestinal inflamatoria activa conocida, resección gástrica previa o disfagia de banda gástrica, síndrome de intestino corto, gastroparesia u otras afecciones que limiten la ingestión o la absorción gastrointestinal de medicamentos administrados por vía oral.
• Tiene un historial médico conocido de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)