AG-120 em pessoas com condrossarcoma mutante IDH1

Critério de inclusão:

• Ter >/= 18 anos de idade

• Ter um diagnóstico histológico (amostra de biópsia de tumor recente ou arquivada) de condrossarcoma operável localmente avançado/metastático ou recorrente (somente grau 2 ou 3 convencional) confirmado por revisão anatomopatológica central

  • Pacientes com condrossarcoma de baixo grau (grau 1) e desdiferenciado são inelegíveis
  • Pacientes com condrossarcoma pélvico de baixo grau comprovado por biópsia (grau 1) são inelegíveis, a menos que tenham imagens radiológicas consistentes com doença de grau superior, caso em que serão considerados potencialmente elegíveis. Nesses casos, a biópsia pré-tratamento deve ser feita, sempre que possível, da área presumida de doença de grau mais alto para confirmar a doença de grau 2 ou 3 para confirmar a elegibilidade
  • Pacientes sem confirmação de doença de grau 2 ou 3 não serão elegíveis para o estudo, a menos que as características radiológicas sejam consistentes com doença de alto grau, mas uma confirmação por biópsia disso não seja tecnicamente viável. Esses casos devem ser discutidos com o investigador principal antes da inscrição no estudo
• Ter uma mutação do gene IDH1 documentada (a partir de uma biópsia de tumor recente ou de tecido tumoral arquivado) confirmada por um laboratório aprovado pela CLIA.
• Ter uma pontuação ECOG OS de 0 a 2.
• Esperam sobrevida >/= 4 meses.
• Ter pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelo RECIST 1.1, sujeitos que receberam terapia local anterior são elegíveis desde que a doença mensurável caia fora do campo de tratamento ou dentro do campo e tenha mostrado >/= 20% de crescimento desde o pós-tratamento avaliação.
• Ter documentado a progressão radiográfica da doença nos últimos 4 meses antes da entrada no estudo (data da assinatura do ICF).

Recuperaram-se de toxicidades associadas à terapia anticancerígena anterior até a linha de base, a menos que tenham estabilizado sob tratamento médico (consulte o tempo de washout de diferentes terapias na seção Critérios de exclusão).

• Ter funções adequadas da medula óssea, conforme evidenciado por:

  • Contagem absoluta de neutrófilos >/=1.500/mm^3 ou 100 x 10^9/L.
  • Hemoglobina >/=8/dL.
  • Plaquetas >/=100.000/mm^3 ou 100 x 10^9/L.

• Ter função hepática adequada, conforme evidenciado por:

  • Bilirrubina total sérica </=2 x limite superior do normal (ULN), a menos que seja considerada devido à doença de Gilbert.
  • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) </=5 x LSN.

• Ter função renal adequada, conforme evidenciado por:

  • Creatinina sérica <1,5 x LSN OU
  • depuração de creatinina >/= 50ml/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular (TFG) de cockcroft-gault:
  • (Idade 140) x (peso em kg) x (0,85 se mulher)/72 x creatinina sérica
• Ser capaz de entender e estar disposto a assinar o formulário de consentimento informado e cumprir as visitas agendadas, planos de tratamento, procedimentos e exames laboratoriais, incluindo coleta seriada de sangue periférico e amostragem de urina, durante o estudo. Um representante legalmente autorizado pode consentir em nome de um indivíduo que, de outra forma, seria incapaz de fornecer consentimento informado, se aceitável e aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) do local
• Ser capaz de engolir medicação oral.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo antes do início da terapia, ou uma confirmação de um obstetra em caso de resultados de gravidez de soro duvidosos. Mulheres com potencial reprodutivo são definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia, ooforectomia bilateral ou oclusão tubária ou que não foram naturalmente pós-menopáusicas (ou seja, que não menstruaram) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, não tiveram menstruação a qualquer momento nos últimos 24 meses consecutivos). As mulheres com potencial reprodutivo, bem como os homens férteis e suas parceiras que são mulheres com potencial reprodutivo, devem concordar em usar 2 formas eficazes de contracepção (incluindo pelo menos 1 forma de barreira) desde o momento de dar consentimento informado durante o estudo e por 90 dias (tanto mulheres quanto homens) após a última dose da droga do estudo. Formas eficazes de contracepção são definidas como anticoncepcionais hormonais orais, injetáveis, adesivos, dispositivos intrauterinos, sistemas intrauterinos liberadores de hormônios, laqueadura bilateral das trompas, preservativos com espermicida ou esterilização do parceiro masculino.

Critério de exclusão:

• Recebeu um inibidor IDH1 anterior.
• Recebeu terapia anticancerígena sistêmica ou um agente experimental < 3 semanas antes do Dia 1 (a eliminação da terapia anticancerígena baseada em imunidade anterior é de 4 semanas).
• Recebeu radioterapia ou outra intervenção local nos locais metastáticos da doença <2 semanas antes do Dia 1.
• Foram submetidos a cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o Dia 1 ou não se recuperaram de toxicidades pós-cirúrgicas clinicamente significativas.

• Tiveram metástases cerebrais sintomáticas conhecidas que requerem esteroides. Indivíduos com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se concluíram o tratamento e se recuperaram dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes da entrada no estudo, interromperam o tratamento com corticosteroides para essas metástases por pelo menos 4 semanas e têm uma doença radiograficamente estável por um pelo menos 3 meses antes da entrada no estudo.

  *Nota: será permitido até 10mg por dia de prednisolona ou equivalente,

• Tem outro câncer ativo concomitante que requer intervenção terapêutica.
• Está grávida ou amamentando.
• Estão tomando indutores fortes do CYP3A4 conhecidos ou medicamentos sensíveis ao substrato do CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita, a menos que possam ser transferidos para outro medicamento dentro de >/= 5 meias-vidas antes da dosagem
• Estão tomando medicamentos de substrato sensível ao transportador de p-glicoproteína (P-gp) com uma janela terapêutica estreita, a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos dentro de >/= meias-vidas antes da dosagem, ou a menos que os medicamentos possam ser monitorados adequadamente durante o estudar.
• Tiver uma infecção ativa que requeira terapia anti-infecciosa sistêmica ou com febre inexplicada > 38,5 graus C dentro de 7 dias do Dia 1 (a critério do investigador, indivíduos com febre tumoral podem ser inscritos).
• Tem qualquer hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do AG-120.
• Tiver doença cardíaca ativa significativa dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, incluindo insuficiência cardíaca congestiva classe II ou IV da New York Heart Association: infarto do miocárdio: angina instável; e/ou AVC.
• Ter LVEP <40% por ECO e/ou MUGA obtido dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Ter um intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca [usando a Fórmula de Frederica] (QTcF) >/=450 ms ou outro fator que aumente o risco de prolongamento do intervalo QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do intervalo QT longo). Bloqueio de ramo e intervalo QTcF prolongado são permitidos com a aprovação do investigador principal.
• Estão tomando medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, a menos que possam ter sido transferidos para outros medicamentos dentro de >/= meias-vidas antes da dosagem, ou a menos que os medicamentos possam ser monitorados adequadamente durante o estudo (se um medicamento equivalente não estiver disponível, o QTcF deve ser monitorado de perto).
• Tiver infecções ativas por hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV), resultados positivos conhecidos de anticorpos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Indivíduos com uma resposta viral sustentada ao VHC ou imunidade à infecção anterior pelo VHB serão permitidos. Indivíduos com HBV crônico que é suprimido adequadamente pela prática institucional serão permitidos.
• Ter qualquer outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica, incluindo ideação ou comportamento suicida recente ou ativo, ou uma anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o sujeito inapropriado para entrar neste estudo.
• Tem doença inflamatória gastrointestinal ativa conhecida, ressecção gástrica anterior ou disfagia de banda abdominal, síndrome do intestino curto, gastroparesia ou outras condições que limitam a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral.
• Tem um histórico médico conhecido de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)