AG-120 nelle persone con condrosarcoma mutante IDH1

Criterio di inclusione:

• Avere >/= 18 anni di età

• Avere una diagnosi istologica (campione di biopsia tumorale fresca o archiviata) di condrosarcoma operabile localmente avanzato/metastatico o ricorrente (solo grado convenzionale 2 o 3) confermata dalla revisione patologica centrale

  • I pazienti con condrosarcoma di basso grado (grado 1) e dedifferenziato non sono ammissibili
  • I pazienti con condrosarcoma pelvico di basso grado (grado 1) comprovato dalla biopsia non sono idonei a meno che non abbiano immagini radiologiche coerenti con la malattia di grado superiore, nel qual caso saranno ritenuti potenzialmente idonei. In tali casi, la biopsia pre-trattamento dovrebbe essere prelevata, ove possibile, dall'area della presunta malattia di grado superiore per confermare la malattia di grado 2 o 3 per confermare l'idoneità
  • I pazienti senza conferma di malattia di grado 2 o 3 non saranno eleggibili per lo studio a meno che nel caso in cui le caratteristiche radiologiche siano coerenti con malattia di alto grado ma una conferma bioptica di ciò non sia tecnicamente fattibile. Tali casi dovrebbero essere discussi con il ricercatore principale prima dell'arruolamento nello studio
• Avere una mutazione del gene IDH1 documentata (da una biopsia tumorale fresca o da tessuto tumorale archiviato) confermata da un laboratorio approvato CLIA.
• Avere un punteggio ECOG OS da 0 a 2.
• Sopravvivenza prevista >/= 4 mesi.
• Avere almeno una lesione misurabile come definita da RECIST 1.1, i soggetti che hanno ricevuto una precedente terapia locale sono ammissibili a condizione che la malattia misurabile rientri nel campo di trattamento o all'interno del campo e abbia mostrato una crescita >/=20% dal post-trattamento valutazione.
• Avere documentato la progressione radiografica della malattia nei 4 mesi precedenti prima dell'ingresso nello studio (data della firma dell'ICF).

Si sono ripresi dalle tossicità associate alla precedente terapia antitumorale al basale a meno che non si siano stabilizzati sotto la gestione medica (vedere il tempo di sospensione da diverse terapie nella sezione Criteri di esclusione).

• Avere adeguate funzioni del midollo osseo come evidenziato da:

  • Conta assoluta dei neutrofili >/=1.500/mm^3 o 100 x 10^9/L.
  • Emoglobina >/=8/dL.
  • Piastrine >/=100.000/mm^3 o 100 x 10^9/L.

• Avere un'adeguata funzionalità epatica come evidenziato da:

  • Bilirubina totale sierica </=2 x limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia considerato dovuto alla malattia di Gilbert.
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) </=5 x ULN.

• Avere una funzionalità renale adeguata come evidenziato da:

  • Creatinina sierica <1,5 x ULN OR
  • clearance della creatinina >/= 50 ml/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) di Cockcroft-Gault:
  • (140 Età) x (peso in kg) x (0,85 se femmina)/72 x creatinina sierica
• Essere in grado di comprendere e voler firmare il modulo di consenso informato e rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, le procedure e i test di laboratorio, inclusi il prelievo seriale di sangue periferico e il campionamento delle urine, durante lo studio. Un rappresentante legalmente autorizzato può acconsentire per conto di un soggetto che altrimenti non è in grado di fornire il consenso informato se accettabile e approvato dall'Institutional Review Board (IRB) del sito
• Essere in grado di ingerire farmaci per via orale.
• I soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo prima dell'inizio della terapia o una conferma da parte di un ostetrico in caso di risultati di gravidanza su siero equivoci. Le donne con potenziale riproduttivo sono definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia, ovariectomia bilaterale o occlusione tubarica o che non sono state naturalmente in postmenopausa (ovvero, che non hanno avuto le mestruazioni) per almeno 24 mesi consecutivi (ovvero, non hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi). Le donne con potenziale riproduttivo, così come gli uomini fertili e i loro partner che sono femmine con potenziale riproduttivo, devono accettare di utilizzare 2 forme efficaci di contraccezione (inclusa almeno 1 forma di barriera) dal momento del consenso informato durante lo studio e per 90 giorni (sia maschi che femmine) dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Forme efficaci di contraccezione sono definite come contraccettivi orali ormonali, iniettabili, cerotti, dispositivi intrauterini, sistemi intrauterini di rilascio di ormoni legatura bilaterale delle tube, preservativi con spermicida o sterilizzazione del partner maschile.

Criteri di esclusione:

• Ha ricevuto un precedente inibitore IDH1.
• - Ricevuta terapia antitumorale sistemica o un agente sperimentale <3 settimane prima del giorno 1 (il washout dalla precedente terapia antitumorale a base immunitaria è di 4 settimane).
• Radioterapia ricevuta o altro intervento locale nei siti metastatici della malattia <2 settimane prima del giorno 1.
• - Ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dal giorno 1 o non si è ripreso da tossicità postoperatorie clinicamente significative.

• Avere metastasi cerebrali sintomatiche note che richiedono steroidi. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o della chirurgia prima dell'ingresso nello studio, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi per almeno 4 settimane e hanno una malattia radiograficamente stabile per un almeno 3 mesi prima dell'ingresso nello studio.

  *Nota: saranno consentiti fino a 10 mg al giorno di prednisolone o equivalente,

• Ha un altro tumore attivo concomitante che richiede un intervento terapeutico.
• Sono incinta o allattano.
• Stanno assumendo forti induttori noti del CYP3A4 o farmaci substrati sensibili del CYP3A4 con una finestra terapeutica ristretta a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci entro >/=5 emivite prima della somministrazione
• Stanno assumendo farmaci substrati sensibili al trasportatore della glicoproteina p (P-gp) con una finestra terapeutica ristretta, a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci entro >/= emivite prima della somministrazione, o a meno che i farmaci non possano essere adeguatamente monitorati durante il studio.
• Avere un'infezione attiva che richiede una terapia antinfettiva sistemica o con una febbre inspiegabile> 38,5 gradi C entro 7 giorni dal giorno 1 (a discrezione dello sperimentatore, possono essere arruolati soggetti con febbre tumorale).
• Avere qualsiasi nota ipersensibilità a qualsiasi componente di AG-120.
• Avere una significativa malattia cardiaca attiva entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di classe II o IV della New York Heart Association: infrazione del miocardio: angina instabile; e/o ictus.
• Avere LVEP <40% mediante scansione ECHO e/o MUGA ottenuta entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Avere un intervallo QT corretto in base alla frequenza cardiaca [utilizzando la formula di Frederica] (QTcF) >/=450 msec o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o di eventi aritmici (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo). Il blocco di branca e l'intervallo QTcF prolungato sono consentiti con l'approvazione del ricercatore principale.
• Stanno assumendo farmaci noti per prolungare l'intervallo QT, a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci entro >/= emivite prima della somministrazione, o a meno che i farmaci non possano essere adeguatamente monitorati durante lo studio (se il farmaco equivalente non è disponibile, QTcF dovrebbe essere attentamente monitorato).
• Avere infezioni attive note da epatite B (HBV) o epatite C (HCV), positività nota per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Saranno ammessi soggetti con una risposta virale sostenuta all'HCV o immunità a una precedente infezione da HBV. Saranno ammessi soggetti con HBV cronico adeguatamente soppresso secondo la pratica istituzionale.
• Avere qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica acuta o cronica, inclusa ideazione o comportamento suicidario recente o attivo, o un'anomalia di laboratorio che può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, nel giudizio del ricercatore, renderebbe il soggetto inappropriato per l'ingresso in questo studio.
• Avere una malattia gastrointestinale infiammatoria attiva, precedente resezione gastrica o disfagia della fascia addominale, sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale.
• Ha una storia medica nota di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)