AG-120 у людей с мутантной хондросаркомой IDH1

Критерии включения:

• Быть >/= 18 лет

• Иметь гистологический диагноз (свежий или архивный образец биопсии опухоли) местно-распространенной/метастатической или рецидивирующей операбельной хондросаркомы (только обычная степень 2 или 3), подтвержденный центральной патологоанатомической экспертизой

  • Пациенты с низкодифференцированной хондросаркомой (степень 1) и дедифференцированной хондросаркомой не подходят.
  • Пациенты с подтвержденной биопсией хондросаркомой таза низкой степени (степень 1) не подходят, если у них нет рентгенологических изображений, соответствующих заболеванию более высокой степени, и в этом случае они будут считаться потенциально подходящими. В таких случаях биопсия перед лечением должна быть взята, где это возможно, из области предполагаемого заболевания более высокой степени, чтобы подтвердить заболевание 2 или 3 степени, чтобы подтвердить соответствие критериям.
  • Пациенты без подтверждения заболевания 2 или 3 степени не будут допущены к участию в исследовании, за исключением случаев, когда радиологические признаки соответствуют заболеванию высокой степени, но биопсийное подтверждение этого технически невозможно. Такие случаи следует обсудить с главным исследователем до включения в исследование.
• Иметь задокументированную мутацию гена IDH1 (из свежей биопсии опухоли или из архивной опухолевой ткани), подтвержденную лабораторией, одобренной CLIA.
• Иметь балл ECOG OS от 0 до 2.
• Ожидаемая выживаемость >/= 4 месяцев.
• Имеют по крайней мере одно измеримое поражение, как определено в RECIST 1.1, субъекты, получившие предыдущую местную терапию, имеют право на участие, при условии, что измеримое заболевание выходит за пределы поля лечения или в поле и показало >/= 20% увеличение размера после лечения. оценка.
• Иметь рентгенографическое подтверждение прогрессирования заболевания в течение предшествующих 4 месяцев до включения в исследование (дата подписания МКФ).

Выздоровели от токсичности, связанной с предшествующей противораковой терапией, до исходного уровня, если только они не стабилизировались под медицинским наблюдением (см. время вымывания после различных видов терапии в разделе «Критерии исключения»).

• Иметь адекватную функцию костного мозга, о чем свидетельствуют:

  • Абсолютное количество нейтрофилов >/= 1500/мм^3 или 100 x 10^9/л.
  • Гемоглобин >/=8/дл.
  • Тромбоциты >/= 100 000/мм^3 или 100 x 10^9/л.

• Иметь адекватную функцию печени, о чем свидетельствуют:

  • Общий билирубин в сыворотке </=2 x верхняя граница нормы (ВГН), если не считается, что это связано с болезнью Жильбера.
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) </=5 x ВГН.

• Иметь адекватную функцию почек, о чем свидетельствуют:

  • Креатинин сыворотки <1,5 x ULN ИЛИ
  • Клиренс креатинина >/= 50 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации (СКФ) Кокрофта-Голта:
  • (140 Возраст) x (вес в кг) x (0,85 для женщин)/72 x креатинин сыворотки
• Быть в состоянии понять и быть готовым подписать форму информированного согласия и соблюдать запланированные визиты, планы лечения, процедуры и лабораторные анализы, включая серийный забор периферической крови и мочи, во время исследования. Уполномоченный законом представитель может дать согласие от имени субъекта, который в противном случае не может предоставить информированное согласие, если это приемлемо и одобрено Институциональным наблюдательным советом сайта (IRB).
• Уметь проглатывать пероральные лекарства.
• Субъекты женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче до начала терапии или подтверждение от акушера в случае сомнительных результатов сыворотки на беременность. Женщины с репродуктивным потенциалом определяются как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или окклюзии маточных труб, или которые не находились в естественной постменопаузе (т. менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд). Женщины детородного возраста, а также фертильные мужчины и их партнеры, являющиеся женщинами с репродуктивным потенциалом, должны дать согласие на использование 2 эффективных форм контрацепции (включая как минимум 1 барьерную форму) с момента дачи информированного согласия на протяжении всего исследования и в течение 90 дней (как у женщин, так и у мужчин) после последней дозы исследуемого препарата. К эффективным формам контрацепции относятся гормональные оральные контрацептивы, инъекции, пластыри, внутриматочные средства, внутриматочные системы, высвобождающие гормоны, двусторонняя перевязка маточных труб, презервативы со спермицидом или стерилизация партнера-мужчины.

Критерий исключения:

• Предварительно получали ингибитор IDH1.
• Получал системную противораковую терапию или исследуемый агент менее чем за 3 недели до 1-го дня (отмывка от предшествующей иммунологической противоопухолевой терапии составляет 4 недели).
• Получил лучевую терапию или другое местное вмешательство в метастатические очаги заболевания менее чем за 2 недели до 1-го дня.
• Перенесли серьезную операцию в течение 4 недель после 1-го дня или не оправились от клинически значимой послеоперационной токсичности.

• Имеются известные симптоматические метастазы в головной мозг, требующие стероидов. Субъекты с ранее диагностированными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они завершили лечение и выздоровели от острых последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства до включения в исследование, прекратили лечение кортикостероидами по поводу этих метастазов в течение как минимум 4 недель и имеют рентгенологически стабильное заболевание в течение минимум за 3 месяца до начала обучения.

  *Примечание: допускается до 10 мг преднизолона или его эквивалента в день.

• Имеет другой параллельный активный рак, требующий терапевтического вмешательства.
• Беременны или кормите грудью.
• Принимают известные сильные индукторы CYP3A4 или чувствительные препараты субстрата CYP3A4 с узким терапевтическим окном, если только они не могут быть переведены на другие лекарства в течение >/= 5 периодов полувыведения до дозирования
• Принимают препараты-субстраты, чувствительные к переносчику p-гликопротеина (P-gp), с узким терапевтическим окном, если только они не могут быть переведены на другие препараты в течение >/= периода полувыведения до дозирования или если лекарства не могут быть должным образом проверены во время лечения. изучать.
• Иметь активную инфекцию, требующую системной противоинфекционной терапии, или с необъяснимой лихорадкой > 38,5°C в течение 7 дней после 1-го дня (по усмотрению исследователя могут быть включены субъекты с опухолевой лихорадкой).
• Иметь любую известную гиперчувствительность к любым компонентам AG-120.
• Наличие значительного активного сердечного заболевания в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, включая застойную сердечную недостаточность класса II или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации: инфаркт миокарда: нестабильная стенокардия; и/или инсульт.
• Иметь LVEP <40% по данным ЭХО и/или сканирования MUGA, полученным в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
• Иметь скорректированный по частоте сердечных сокращений интервал QT [с использованием формулы Фредерики] (QTcF)>/=450 мс или другой фактор, который увеличивает риск удлинения интервала QT или аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT). Блокада ножки пучка Гиса и удлиненный интервал QTcF допускаются с разрешения главного исследователя.
• Принимают лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT, если только они не могут быть переведены на другие лекарства в течение >/= периодов полувыведения до дозирования, или если лекарства не могут быть должным образом проверены во время исследования (если эквивалентное лекарство недоступно, QTcF следует находиться под пристальным наблюдением).
• Наличие известных инфекций активного гепатита В (ВГВ) или гепатита С (ВГС), известные положительные результаты на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Допускаются субъекты с устойчивым вирусным ответом на ВГС или иммунитетом к предыдущей инфекции ВГВ. Субъекты с хроническим HBV, который адекватно подавляется в соответствии с институциональной практикой, будут разрешены.
• Иметь какое-либо другое острое или хроническое медицинское или психиатрическое заболевание, включая недавние или активные суицидальные мысли или поведение, или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, в по мнению исследователя, сделало бы субъекта неприемлемым для участия в этом исследовании.
• Имеют известное активное воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта, резекцию желудка в анамнезе или дисфагию поясного бандажа, синдром короткой кишки, гастропарез или другие состояния, которые ограничивают проглатывание или всасывание в желудочно-кишечном тракте лекарств, вводимых перорально.
• Имеет известную историю болезни прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).