Badanie bezpieczeństwa i skuteczności symwastatyny u pacjentów z zespołem wątrobowo-płucnym w marskości wątroby.

Metodologia:

• Populacja badana: Wszyscy kolejni pacjenci z marskością wątroby przyjmowani na oddział hepatologii ILBS zostaną poddani ocenie pod kątem włączenia.
• Projekt badania: Randomizowana próba kontrolna z podwójnie ślepą próbą: Próba wyższości. Badanie będzie prowadzone w Klinice Hepatologii ILBS.
• Okres nauki: 2 lata

• Wielkość próbki:

  • Zakładając 40% jako wskaźnik odpowiedzi na symwastatynę i 1% na standardowe leczenie z α 5%, mocą 80% i marginesem wyższości równym 10%, musimy zarejestrować 36 przypadków po 18 w każdym ramieniu. Ponadto, biorąc pod uwagę 10% wskaźnik spadku, zdecydowano włączenie 40 przypadków z 20 randomizowanymi do 2 grup metodą randomizacji blokowej z wynikiem blokowym 4. Podjęto decyzję o przydzieleniu przypadków w stosunku 2:1 (Simvastatin 2:1 Placebo) zdecydowano o włączeniu 45 przypadków tak, aby 30 było w ramieniu z symwastatyną i 15 w standardowej terapii medycznej

Ramię (nie na pentoksyfilinie) z blokiem o rozmiarze 15

• Interwencja:

  • Pacjentów należy podzielić na 2 grupy
  • Grupa A – symwastatyna 40 mg OD plus standardowe leczenie
  • Grupa B - Dopasowane placebo plus leczenie standardowe (z wyłączeniem pentoksyfiliny)
  • Zatrzymanie-reguła-Rozwój działań niepożądanych związanych z lekami
  • Progresja choroby (wzrost wyjściowego MELD o 4 lub >25)

• Monitorowanie i ocena

  • Pacjenci ze stwierdzoną marskością wątroby będą włączani zgodnie z kryteriami włączenia i rutynowymi badaniami wyjściowymi obejmującymi pełną morfologię krwi, badanie czynności wątroby i nerek, ultrasonografię jamy brzusznej, profil lipidowy, całkowitą aktywność CPK, pomiar sztywności wątroby i śledziony. Krew płucna w czasie HVPG dla endoteliny-1 i TNF alfa, poziomy tlenku azotu, ekspresja S1P, poziomy KLF-2.
  • Uwzględniono dopasowane placebo bez pentoksyfiliny.
  • Wynik MELD i wynik Child, gazometrię krwi tętniczej, test czynności płuc, test 6-minutowego marszu, ECHO 2D ​​z kontrastem soli fizjologicznej na początku badania i po 6 miesiącach.
  • Ocena kliniczna przeprowadzana co miesiąc. Odpowiedź na koniec 6 miesięcy.
  • Gradient ciśnienia żylnego wątroby (HVPG):
  • Przed wykonaniem pomiaru HVPG wykonano dostęp żylny w badaniu ultrasonograficznym po znieczuleniu miejscowym. Cewnik wprowadzano techniką Seldingera do żyły ramiennej prawej lub żyły szyjnej wewnętrznej prawej. Okluzyjny cewnik balonowy 6 F prowadzono w odgałęzieniu żył wątrobowych, zwykle w żyle środkowej lub prawej, pod kontrolą fluoroskopii i ciągłym monitorowaniem elektrokardiograficznym i ciśnienia.
  • Po napełnieniu balonika na końcu cewnika (maksymalna średnica mieści się w zakresie 8,5-11,5 mm) wykonano kontrolę żylną w celu wykazania całkowitego zamknięcia naczynia. W tym stanie mierzono zaklinowane ciśnienie w żyłach wątrobowych (WHVP). Następnie mierzono ciśnienie w żyłach wątrobowych (FHVP) po opróżnieniu balonika na końcu cewnika. Na rejestratorze wielokanałowym uzyskano trwały ślad. Ciśnienia uzyskano również w żyle głównej dolnej i prawym przedsionku. Zgodnie z konsensusem Baveno VI odpowiedź HVPG zdefiniowano jako zmniejszenie HVPG o 20% lub 12 mmHg po leczeniu NSBB.
  • HVPG= WHVP - FHVP (Norma to <5 mm Hg)
  • USG jamy brzusznej:
  • poszerzona żyła wrotna (>13 mm): niespecyficzna
  • dwufazowy lub wsteczny przepływ w żyle wrotnej (stadium późne): patognomoniczny
  • rekanalizacja żyły okołopępkowej: patognomoniczna
  • portalowo-systemowe drogi poboczne (naczynia/żylaki poboczne)
  • splenomegalia
  • wodobrzusze
  • Wskaźnik tłumienia (pokazujący zmiany dopplerowskiego kształtu fali żyły wątrobowej) odpowiada hemodynamicznie istotnemu nadciśnieniu wrotnemu i wartościom HVPG (wraz ze zmianami HVPG po leczeniu)
  • wskaźnik oporu tętniczego śledziony

Sztywność wątroby i śledziony:

• Sonda przetwornika ultradźwiękowego 3,5 MHz jest zamontowana na osi wibratora w urządzeniu FibroScan. Wibracje o łagodnej amplitudzie i niskiej częstotliwości (50 Hz) są przenoszone do tkanki wątroby, powodując rozchodzenie się sprężystej fali ścinającej przez leżącą poniżej tkankę. Jeśli wskaźnik sukcesu był większy niż 60%, a rozstęp międzykwartylowy (IQR) był większy niż 30% wartości mediany, akceptowano wartości LS.

• Wytyczne do pomiaru SS są takie same jak LS. SS wykonano u pacjenta leżącego na wznak z maksymalnym odwiedzeniem lewego ramienia, z sondą umieszczoną w przestrzeni międzyżebrowej, gdzie śledziona była prawidłowo uwidoczniona w badaniu USG. Ponadto, zgodnie z właściwościami technicznymi FibroScan, wykluczono pacjentów z miąższem śledziony o grubości >4 cm pod sondą.

  - ANALIZA STATYSTYCZNA:

• Do porównania parametrów przed i po terapii zastosowano test rang podpisanych Wilcoxona. P.05 uznano za istotne. Do analizy wykorzystano oprogramowanie statystyczne SPSS w wersji 15.0 (SPSS Inc, Chicago, Illinois).

  • Niekorzystne skutki:
  • 1. Główne działania niepożądane symwastatyny
  • Rabdomioliza (zwiększona całkowita CPK > 3 GGN)
  • Bradykardia
  • Transaminitis (AlAT >5GGN)
  • Ból głowy
  • Zaparcie

  • Zakażenia górnych dróg oddechowych

    2. Powikłania związane z HVPG

  • Przejściowe zaburzenia rytmu
  • Reakcja błędna
  • Miejscowy ból dostępu i krwawienie
  • Reguła zatrzymania:
• Rozwój poważnych działań niepożądanych prowadzących do odstawienia leku lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny.
• Progresja choroby (wzrost wyjściowego MELD o 4 lub >25)