Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten mit hepatopulmonalem Syndrom bei Zirrhose.

Methodik:

• Studienpopulation: Alle konsekutiven Patienten mit Zirrhose, die in die hepatologische Abteilung des ILBS aufgenommen wurden, werden für die Aufnahme bewertet.
• Studiendesign: Doppelblinde randomisierte Kontrollstudie: Überlegenheitsstudie. Die Studie wird in der Abteilung für Hepatologie ILBS durchgeführt.
• Studiendauer: 2 Jahre

• Probengröße:

  • Unter der Annahme von 40 % als Ansprechrate auf Simvastatin und 1 % auf die medizinische Standardbehandlung mit α 5 %, Leistung 80 % und Überlegenheitsmarge von 10 % müssen wir 36 Fälle 18 in jedem Arm aufnehmen. Unter weiterer Berücksichtigung einer Droprate von 10 % entschieden 40 Fälle mit 20 randomisierten 2 Gruppen unter Verwendung der Block-Randomisierungsmethode mit einer Blockpunktzahl von 4 aufzunehmen. Es wird entschieden, die Fälle im Verhältnis 2:1 (Simvastatin 2: 1 Placebo) zuzuordnen. Es wurde entschieden, 45 Fälle aufzunehmen, sodass 30 in den Simvastatin-Arm aufgenommen wurden und 15 in medizinischer Standardtherapie

(Nicht auf Pentoxiphyllin) Arm mit Blockgröße 15

• Intervention:

  • Patienten in 2 Gruppen einteilen
  • Gruppe A – Simvastatin 40 mg einmal täglich plus Standardbehandlung
  • Gruppe B-abgestimmtes Placebo plus Standardbehandlung (ausgenommen Pentoxiphyllin)
  • Stoppregel – Entwicklung von arzneimittelbedingten Nebenwirkungen
  • Krankheitsprogression (Anstieg der Ausgangs-MELD um 4 oder >25)

• Überwachung und Bewertung

  • Patienten mit bekannter Leberzirrhose werden gemäß den Einschlusskriterien und Basis-Routinetests mit vollständigem Blutbild, Leber- und Nierenfunktionstest, Ultraschall des Abdomens, Lipidprofil, Gesamt-CPK, Messung der Leber- und Milzsteifigkeit aufgenommen HVPG für Endothelin-1 und TNF alpha, Stickoxidspiegel, S1P-Expression, KLF-2-Spiegel.
  • Angepasstes Placebo ohne Pentoxiphyllin ist enthalten.
  • MELD-Score und Child-Score, arterielle Blutgasanalyse, Lungenfunktionstest, 6-Minuten-Gehtest, Kochsalz-Kontrast 2D-ECHO zu Studienbeginn und nach 6 Monaten.
  • Monatliche klinische Bewertung. Antwort nach 6 Monaten.
  • Lebervenöser Druckgradient (HVPG):
  • Vor der HVPG-Messung wurde ein venöser Zugang unter Ultraschall nach örtlicher Betäubung durchgeführt. Die Seldinger-Technik wurde verwendet, um einen Katheter in die rechte Armvene oder die rechte V. jugularis interna einzuführen. Ein Okklusionsballonkatheter von 6 F wurde unter fluoroskopischer Kontrolle und kontinuierlicher elektrokardiographischer und Drucküberwachung in einen Zweig der Lebervenen geführt, normalerweise die mediane oder rechte Vene.
  • Nach dem Aufblasen des Ballons an der Katheterspitze (maximaler Durchmesser liegt zwischen 8,5 und 11,5 mm) wurde eine Venenkontrolle durchgeführt, um den vollständigen Gefäßverschluss nachzuweisen. In diesem Zustand wurde der keilförmige Lebervenendruck (WHVP) gemessen. Anschließend wurde der freie Lebervenendruck (FHVP) nach dem Ablassen des Ballons an der Katheterspitze gemessen. Auf einem Mehrkanalschreiber wurde eine permanente Spur erhalten. Drücke wurden auch in der unteren Hohlvene und dem rechten Vorhof erreicht. Gemäß dem Baveno-VI-Konsensus wurde das HVPG-Ansprechen als 20 % oder 12 mmHg Reduktion des HVPG nach NSBB-Behandlung definiert.
  • HVPG = WHVP - FHVP (Normal ist <5 mm Hg)
  • Ultraschall des Abdomens:
  • dilatierte Pfortader (>13 mm): unspezifisch
  • biphasischer oder umgekehrter Fluss in der Pfortader (spätes Stadium): pathognomonisch
  • Rekanalisation der Paraumbilikalvene: pathognomonisch
  • Portalsystemische Kollateralbahnen (Kollateralgefäße/Varizen)
  • Splenomegalie
  • Aszites
  • Der Dämpfungsindex (zeigt Änderungen in der Doppler-Wellenform der Lebervene) entspricht hämodynamisch signifikanten portalen Hypertonie- und HVPG-Werten (zusammen mit HVPG-Veränderungen nach der Behandlung)
  • milzarterieller Widerstandsindex

Leber- und Milzsteifigkeit:

• Eine 3,5-MHz-Ultraschallsonde ist auf der Achse eines Vibrators im FibroScan-Gerät montiert. Schwingungen mit geringer Amplitude und niedriger Frequenz (50 Hz) werden auf das Lebergewebe übertragen, wodurch sich eine elastische Scherwelle durch das darunter liegende Gewebe ausbreitet. Wenn die Erfolgsrate größer als 60 % und der Interquartilbereich (IQR) größer als 30 % des Medianwerts war, wurden LS-Werte akzeptiert.

• Die Richtlinien für die Messung von SS sind die gleichen wie für LS. SS wurde bei einem Patienten in Rückenlage mit maximaler Abduktion des linken Arms durchgeführt, wobei die Sonde in einem Interkostalraum positioniert wurde, wo die Milz durch US korrekt dargestellt wurde. Darüber hinaus wurden gemäß den technischen Eigenschaften des FibroScan Patienten mit einer Milzparenchymdicke von > 4 cm unter der Sonde ausgeschlossen.

  - STATISTISCHE ANALYSE:

• Zum Vergleich der Parameter vor und nach der Therapie wurde der Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test verwendet. P.05 wurde als signifikant angesehen. Für die Analyse wurde die Statistiksoftware SPSS Version 15.0 (SPSS Inc, Chicago, Illinois) verwendet.

  • Nebenwirkungen:
  • 1. Hauptnebenwirkungen von Simvastatin
  • Rhabdomyolyse (Erhöhter Gesamt-CPK > 3ULN)
  • Bradykardie
  • Transaminitis (ALT >5ULN)
  • Kopfschmerzen
  • Verstopfung

  • Infektionen der oberen Atemwege

    2. HVPG-bedingte Komplikationen

  • Vorübergehende Arrhythmien
  • Vagale Reaktion
  • Lokaler Zugangsschmerz und Blutung
  • Stoppregel:
• Entwicklung schwerwiegender Nebenwirkungen, die zum Absetzen des Arzneimittels oder zum Tod aus jedweder Ursache führen.
• Krankheitsprogression (Anstieg der Ausgangs-MELD um 4 oder >25)