Studiare la sicurezza e l'efficacia della simvastatina nei pazienti con sindrome epatopolmonare nella cirrosi.

Metodologia:

• Popolazione in studio: saranno valutati per l'inclusione tutti i pazienti consecutivi di cirrosi ammessi al dipartimento di epatologia dell'ILBS.
• Disegno dello studio: studio di controllo randomizzato in doppio cieco: studio di superiorità. Lo studio sarà condotto presso il Dipartimento di Epatologia ILBS.
• Periodo di studio: 2 anni

• Misura di prova:

  • Assumendo il 40% come tasso di risposta alla simvastatina e l'1% al trattamento medico standard con α 5%, potenza 80% e margine di superiorità pari al 10%, dobbiamo arruolare 36 casi 18 in ciascun braccio. Considerando inoltre il tasso di abbandono del 10%, deciso arruolare 40 casi di cui 20 randomizzati in 2 gruppi utilizzando il metodo di randomizzazione a blocchi prendendo un punteggio di blocco di 4. Si decide di allocare i casi in rapporto 2:1 (Simvastatina 2: 1 Placebo) si decide di arruolare 45 casi in modo che 30 nel braccio simvastatina e 15 in terapia medica standard

(Non su pentoxifillina) braccio con dimensione del blocco 15

• Intervento:

  • Pazienti da dividere in 2 gruppi
  • Gruppo A-Simvastatina 40 mg OD più trattamento standard
  • Gruppo B-Corrispondenza con placebo più trattamento standard (esclusa Pentoxifillina)
  • Stop-rule-Sviluppo di effetti collaterali correlati alla droga
  • Progressione della malattia (aumento della MELD al basale di 4 o >25)

• Monitoraggio e valutazione

  • I pazienti con cirrotici noti verranno arruolati secondo i criteri di inclusione e test di routine al basale con emocromo completo, test di funzionalità epatica e renale, ecografia dell'addome, profilo lipidico, CPK totale, misurazione della rigidità epatica e splenica. HVPG per endotelina-1 e TNF alfa, livelli di ossido nitrico, espressione di S1P, livelli di KLF-2.
  • Sono inclusi i placebo abbinati non su pentossifillina.
  • Punteggio MELD e Punteggio bambino, Emogasanalisi arteriosa, Test di funzionalità polmonare, Test del cammino in 6 minuti, ECHO 2D ​​con contrasto salino al basale e a 6 mesi.
  • Valutazione clinica fatta mensilmente. Risposta alla fine di 6 mesi.
  • Gradiente di pressione venosa epatica (HVPG):
  • Prima della misurazione HVPG, è stato eseguito un accesso venoso sotto ecografia dopo anestesia locale. La tecnica di Seldinger è stata utilizzata per inserire un catetere nella vena brachiale destra o nella vena giugulare interna destra. Un catetere occlusivo a palloncino di 6 F è stato guidato in un ramo delle vene epatiche, solitamente la vena mediana o destra, sotto controllo fluoroscopico e continuo monitoraggio elettrocardiografico e pressorio.
  • Dopo aver gonfiato il palloncino sulla punta del catetere (il diametro massimo varia da 8,5 a 11,5 mm), è stato eseguito un controllo venoso per dimostrare la completa occlusione del vaso. La pressione della vena epatica incuneata (WHVP) è stata misurata in questa condizione. Successivamente, è stata misurata la pressione della vena epatica libera (FHVP) dopo aver sgonfiato il palloncino sulla punta del catetere. Su un registratore multicanale è stata ottenuta una traccia permanente. Le pressioni sono state raggiunte anche nella vena cava inferiore e nell'atrio destro. Secondo il consenso di Baveno VI, la risposta all'HVPG è stata definita come una riduzione del 20% o di 12 mmHg dell'HVPG dopo il trattamento con NSBB.
  • HVPG= WHVP - FHVP (normale è <5 mm di Hg)
  • Ecografia dell'addome:
  • vena porta dilatata (>13 mm): non specifica
  • flusso bifasico o inverso nella vena porta (stadio avanzato): patognomonico
  • ricanalizzazione della vena paraombelicale: patognomonica
  • vie collaterali portale-sistemiche (vasi collaterali/varici)
  • splenomegalia
  • ascite
  • L'indice di smorzamento (che mostra i cambiamenti nella forma d'onda della vena epatica doppler) corrisponde a valori di ipertensione portale e HVPG emodinamicamente significativi (insieme ai cambiamenti di HVPG dopo il trattamento)
  • indice resistivo arterioso splenico

Rigidità epatica e splenica:

• Una sonda trasduttore a ultrasuoni da 3,5 MHz è montata sull'asse di un vibratore nel dispositivo FibroScan. Le vibrazioni di lieve ampiezza e bassa frequenza (50 Hz) vengono trasmesse al tessuto epatico, provocando la propagazione di un'onda di taglio elastica attraverso il tessuto sottostante. Se la percentuale di successo era superiore al 60% e l'intervallo interquartile (IQR) era superiore al 30% del valore mediano, venivano accettati i valori LS.

• Le linee guida per la misurazione di SS sono le stesse di LS. La SS è stata eseguita su paziente supino con massima abduzione del braccio sinistro, con la sonda posizionata in uno spazio intercostale dove la milza è stata correttamente visualizzata mediante ecografia. Inoltre, in accordo con le caratteristiche tecniche del FibroScan, sono stati esclusi i pazienti con spessore del parenchima splenico >4 cm sotto la sonda.

  - ANALISI STATISTICA:

• Per il confronto dei parametri prima e dopo la terapia, è stato utilizzato il Wilcoxon Signed rank test. P.05 è stato considerato significativo. Per l'analisi è stato utilizzato il software statistico SPSS versione 15.0 (SPSS Inc, Chicago, Illinois).

  • Effetti collaterali:
  • 1. Principali effetti collaterali della simvastatina
  • Rabdomiolisi (CPK totale aumentato > 3ULN)
  • Bradicardia
  • Transaminite (ALT >5ULN)
  • Mal di testa
  • Stipsi

  • Infezione del tratto respiratorio superiore

    2. Complicanze correlate a HVPG

  • Aritmie transitorie
  • Reazione vagale
  • Accesso locale dolore e sanguinamento
  • Regola di arresto:
• Sviluppo di gravi effetti avversi che portano alla sospensione del farmaco o alla morte per qualsiasi causa.
• Progressione della malattia (aumento della MELD al basale di 4 o >25)