Wczesna wysoka dawka witaminy D i resztkowa funkcja komórek β u dzieci z cukrzycą typu 1

Cukrzyca typu 1 (T1D) jest przewlekłą chorobą autoimmunologiczną polegającą na autoimmunologicznym niszczeniu komórek β trzustki. Polega na insulinoterapii. Obecnie akceptowanym standardowym sposobem leczenia jest intensywna insulinoterapia (>3 iniekcje dziennie). Częstość występowania T1D wzrasta na całym świecie, co skłania naukowców do badania nowych strategii regulacji immunologicznej w celu zatrzymania procesu autoimmunologicznego i zmiany postępu choroby. Uważa się, że T1D jest chorobą wieloczynnikową, w której podatność genetyczna i czynniki środowiskowe oddziałują na siebie, promując wyzwalanie odpowiedzi autoimmunologicznej przeciwko komórkom β. W ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat, oprócz ustalonej roli witaminy D w regulacji homeostazy wapnia i metabolizmu kości, witamina D odgrywała również rolę przeciwzapalną i immunomodulującą w stanach zapalnych. Ponadto gwałtownie wzrasta globalna częstość występowania niedoboru witaminy D, dostarczając epidemiologicznych dowodów na udział niedoboru witaminy D w cukrzycy typu 1 w patogenezie. Wykazano również, że polimorfizmy w kluczowych genach zaangażowanych w metabolizm witaminy D regulują ryzyko T1D.

Wyniki doświadczeń na zwierzętach pokazują, że witamina D może zachować liczbę i funkcję komórek β poprzez różne mechanizmy, takie jak: (1) promowanie przejścia z profilu ekspresji cytokin Th1 do Th2, (2) zwiększenie klirensu autoreaktywnych limfocytów T i zmniejszanie naciekania komórek Th1 przez wysepki trzustkowe, (3) zmniejszanie uszkodzeń komórek β wywołanych przez cytokiny oraz ekspresję głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC) klasy I i II w komórkach β, (4) promowanie różnicowania i hamowania Treg. Różne badania interwencyjne i randomizowane kontrolowane badania wykazały, że suplementacja cholekalcyferolu (witaminy D3 – bezpiecznej i łatwej do wdrożenia terapii dla dzieci, o toksycznej dawce od 20 000 do 50 000 IU/d dla niemowląt i małych dzieci, przyjmowana nieprzerwanie przez kilka tygodni) u pacjentów z T1D może chronić resztkową funkcję komórek β (RBCF) i poprawić kontrolę glikemii: Gabbay i in. stwierdzili, że pacjenci z nowo rozpoznaną T1D otrzymujący doustnie witaminę D3 (2000 IU/dzień) przez 18 miesięcy mogą skutecznie spowolnić tempo spadku poziomu peptydu C po posiłkach. Ponadto obniża się poziom hemoglobiny glikowanej (HbA1c); podawanie witaminy D3 (3000 IU/dobę) przez 12 miesięcy może opóźnić spadek RBCF u dzieci z T1D w ciągu 1-2 lat od przebiegu choroby i poprawić kontrolę glikemii. Jednak niektóre doniesienia wykazały, że w zależności od grup wiekowych (1-3 lat - 60 000 IU, 4-8 lat - 90 000 IU, 9-18 lat - 120 000 IU), przy doustnym podawaniu witaminy D3 raz w miesiącu przez 6 kolejnych miesięcy, chociaż może poprawić poziom peptydu C (FCP) na czczo, nie zmniejszył HbA1c i dziennego zapotrzebowania na insulinę; Perchard i in. udowodnili, że pojedyncza doustna dawka witaminy D3 (100 000 lub 160 000 IU) nie poprawiła poziomu HbA1c u dzieci z cukrzycą typu 1.

Na podstawie wyników wcześniejszych badań niektórzy badacze uważają, że utrzymanie stabilnego poziomu 25(OH)D3 w surowicy przy odpowiednim poziomie witaminy D (>30/mL[>75 nmol/L]) może mieć większe znaczenie niż pojedynczy wysoki poziom -doustna dawka witaminy D3. Ten ostatni prawdopodobnie nie będzie w stanie utrzymać wystarczającego poziomu 25(OH)D3 w surowicy podczas długoterminowej obserwacji. Dlatego Treiber i in. podawali 15 dzieciom z nowo rozpoznaną T1D doustną witaminę D3 (70 IU/kg/d - dawka nasycająca w pierwszym miesiącu 140 IU/kg/d) przez 12 kolejnych miesięcy w celu utrzymania wysokiego poziomu 25(OH)D3 w surowicy. W porównaniu z grupą placebo, grupa interwencyjna miała lepszą funkcję Treg we krwi obwodowej po 12 miesiącach, ale nie było znaczącej różnicy w funkcji wysepek i poziomie HbA1c między dwiema grupami (w grupie interwencyjnej odsetek poziomu 25(OH)D3> 50 ng/ml[> 125 nmol/l]) wynosiła 50% po 3 miesiącach i 36% po 12 miesiącach); niektórzy badacze stosują bezpośrednią suplementację 25(OH)D3 (kalcyfediolu), zaczynając od 10ug/d aż do utrzymania poziomu 25(OH)D3 w surowicy 50-80 ng/mL[125-200 nmol/L] (utrzymywany na poziomie 71± 5 ng/mL [177,5±12,5 nmol/L] średnio po 1 roku), poziom FCP w grupie interwencyjnej pozostał stabilny po 1 roku leczenia; w niektórych badaniach stosowano kalcytriol (1,25(OH)D3 lub aktywną witaminę D) 0,25 ug qod do ciągłego podawania doustnego przez 1 rok. Zużycie insuliny w grupie interwencyjnej zmniejszyło się, ale nie zaobserwowano różnicy w funkcji wysepek.

Warto zauważyć, że reakcja danej osoby na daną dawkę witaminy D jest bardzo zmienna i zależy od kilku czynników, takich jak wyjściowy stan witaminy D, procent tkanki tłuszczowej, płeć, pochodzenie etniczne, genetyka, zmiany sezonowe, leki i rodzaj formuły witaminy D . Dlatego zoptymalizowany projekt badań jest niezbędny do skuteczniejszej oceny wpływu witaminy D na wyniki badań. Cholekalcyferol (witamina D3) jest nadal uważany za najbardziej obiecującą postać dawkowania witaminy D ze względu na długi okres półtrwania, duże okno bezpieczeństwa i wygodę (leki dostępne bez recepty). Podsumowując, niniejsze badanie ma na celu wykorzystanie cholekalcyferolu, zintegrowanych czynników indywidualnych, w oparciu o utrzymanie wysokiego poziomu 25(OH)D3 w surowicy oraz zoptymalizowany plan badań w celu wydłużenia czasu interwencji w celu oceny wpływu witaminy D na T1D trzustki funkcja wysepek.