儿童 1 型糖尿病早期大剂量维生素 D 和残余 β 细胞功能

1 型糖尿病 (T1D) 是一种慢性自身免疫性疾病，是免疫介导的胰腺 β 细胞破坏。 它依赖于胰岛素治疗。 目前公认的标准化治疗是强化胰岛素治疗（>3 次/天）。 T1D 的发病率在全球范围内不断增加，促使研究人员研究新的免疫调节策略，以阻止自身免疫过程并改变疾病的进展。 T1D 被认为是一种多因素疾病，其中遗传易感性和环境因素相互作用以促进针对 β 细胞的自身免疫反应的触发。 在过去的几十年里，除了维生素 D 在调节钙稳态和骨代谢方面的既定作用外，维生素 D 还在炎症中发挥了抗炎和免疫调节作用。 此外，全球维生素D缺乏症的发病率也在急剧上升，为T1D维生素D缺乏症参与发病提供了流行病学证据。 参与维生素 D 代谢的关键基因的多态性也被证明可以调节 T1D 的风险。

动物实验结果表明，维生素 D 可以通过不同的机制保持 β 细胞的数量和功能，例如：（1）促进从 Th1 到 Th2 细胞因子表达谱的转变，（2）增强自身反应性 T 细胞的清除和减少胰岛 Th1 细胞浸润，(3) 减少细胞因子诱导的 β 细胞损伤和主要组织相容性复合物 (MHC) I 类和 II 类在 β 细胞中的表达，(4) 促进 Tregs 分化和抑制能力。 不同的干预研究和随机对照试验表明，补充胆钙化醇（维生素 D3-一种安全且易于实施的儿童治疗方法，婴幼儿的中毒剂量为 20,000 至 50,000 IU/d，连续服用数次周）在 T1D 患者中可以保护残余 β 细胞功能 (RBCF) 并改善血糖控制：Gabbay 等人。发现新发 T1D 患者接受口服维生素 D3（2000 IU/天）18 个月可以有效减缓餐后 C 肽水平下降的速度。 此外，糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平降低；维生素 D3（3000 IU/天）治疗 12 个月可延缓 1-2 年病程内 1 型糖尿病患儿 RBCF 的下降，改善血糖控制。 但有报道发现，按年龄段（1-3岁-60,000 IU、4-8岁-90,000 IU、9-18岁-1,20,000 IU），口服维生素D3每月1次连续6个月，虽然可以提高空腹C肽（FCP）水平，但并没有降低HbA1c和每日胰岛素需求量；珀查德等人。证明单次口服维生素 D3（100,000 或 160,000 IU）无法改善 1 型糖尿病患儿的 HbA1c 水平。

根据以往的研究结果，一些研究人员认为，在足够的维生素 D 水平（>30/mL[>75 nmol/L]）下维持稳定的血清 25(OH)D3 水平可能比单一的高水平更有意义-剂量口服维生素 D3。 后者很可能无法在长期随访期间维持足够的血清 25(OH)D3 水平。 因此，Treiber 等人。给 15 名初发 T1D 患儿口服维生素 D3（70 IU/kg/d-第一个月负荷剂量 140 IU/kg/d），连续 12 个月维持高水平的血清 25(OH)D3。 与安慰剂组相比，干预组12个月外周血Treg功能较好，但两组胰岛功能和HbA1c水平无显着差异（干预组25(OH)D3水平百分比> 50 ng/mL[> 125 nmol/L]) 在 3 个月后为 50%，而在 12 个月后为 36%）；一些研究人员使用直接补充 25(OH)D3（骨化二醇），从 10ug/d 开始，直到血清 25(OH)D3 维持在 50-80 ng/mL[125-200 nmol/L] 水平（维持在 71± 5 ng/mL[177.5±12.5 nmol/L]，平均1年后），干预组FCP水平在治疗1年后保持稳定；一些研究使用骨化三醇（1,25(OH)D3，或活性维生素 D）0.25ug qod 连续口服给药 1 年。 干预组胰岛素消耗减少，但胰岛功能无差异。

值得注意的是，一个人对给定剂量的维生素 D 的反应差异很大，取决于多种因素，例如基线维生素 D 状态、体脂百分比、性别、种族、遗传、季节变化、药物和维生素 D 配方类型. 因此，优化研究设计对于更有效地评估维生素D对研究结果的影响是必要的。 胆钙化醇（维生素 D3）仍然被认为是最有前途的维生素 D 剂型，因为它具有较长的半衰期、较大的安全窗口和便利性（非处方药）。 综上所述，本研究拟采用胆钙化醇，综合个体因素，在维持高血清25(OH)D3水平的基础上，延长干预时间的优化研究方案，评价维生素D对T1D胰腺的影响胰岛功能。