Vitamina D ad alte dosi precoce e funzione residua delle cellule β nel diabete di tipo 1 pediatrico

Il diabete di tipo 1 (T1D) è una malattia autoimmune cronica che è la distruzione immuno-mediata delle cellule beta pancreatiche. Si basa sulla terapia insulinica. Il trattamento standard attualmente accettato è la terapia insulinica intensiva (>3 iniezioni al giorno). L'incidenza del T1D sta aumentando a livello globale, spingendo i ricercatori a studiare nuove strategie di regolazione immunitaria per fermare il processo autoimmune e cambiare la progressione della malattia. Il T1D è considerato una malattia multifattoriale, in cui la suscettibilità genetica e i fattori ambientali interagiscono per promuovere l'innesco di una risposta autoimmune contro le cellule beta. Negli ultimi decenni, oltre al ruolo consolidato della vitamina D nella regolazione dell'omeostasi del calcio e del metabolismo osseo, la vitamina D ha svolto anche un ruolo antinfiammatorio e immunomodulatore nell'infiammazione. Inoltre, anche l'incidenza globale della carenza di vitamina D è in forte aumento, fornendo prove epidemiologiche del coinvolgimento della carenza di vitamina D T1D nella patogenesi. È stato anche dimostrato che i polimorfismi nei geni chiave coinvolti nel metabolismo della vitamina D regolano il rischio di T1D.

I risultati degli esperimenti sugli animali mostrano che la vitamina D può preservare il numero e la funzione delle cellule β attraverso diversi meccanismi, come: (1) promuovere la transizione dal profilo di espressione delle citochine Th1 a Th2, (2) migliorare la clearance delle cellule T autoreattive e riducendo l'infiltrazione delle isole pancreatiche delle cellule Th1, (3) riducendo il danno cellulare β indotto da citochine e l'espressione di classe I e II del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) nelle cellule β, (4) promuovendo la capacità di differenziazione e inibizione delle Treg. Diversi studi di intervento e studi controllati randomizzati hanno dimostrato che l'integrazione di colecalciferolo (vitamina D3, un trattamento sicuro e facile da implementare per i bambini, con una dose tossica da 20.000 a 50.000 UI/die per neonati e bambini piccoli e assunta continuamente per diversi settimane) nei pazienti con T1D può proteggere la funzione residua delle cellule β (RBCF) e migliorare il controllo glicemico: Gabbay et al. hanno scoperto che i pazienti con T1D di nuova insorgenza che ricevono vitamina D3 per via orale (2000 UI/giorno) per 18 mesi possono effettivamente rallentare il tasso di diminuzione dei livelli di peptide C dopo i pasti. Inoltre, il livello di emoglobina glicata (HbA1c) diminuisce; il trattamento con vitamina D3 (3000 UI/die) per 12 mesi può ritardare il declino della RBCF nei bambini con T1D entro 1-2 anni dal decorso della malattia e migliorare il controllo glicemico. Tuttavia, alcuni rapporti hanno rilevato che in base ai gruppi di età (1-3 anni -60.000 UI, 4-8 anni -90.000 UI, 9-18 anni-1.20.000 UI), con vitamina D3 orale somministrata una volta al mese per 6 mesi consecutivi, sebbene possa migliorare i livelli di peptide C a digiuno (FCP), non ha ridotto l'HbA1c e il fabbisogno giornaliero di insulina; Perchard et al. hanno dimostrato che una singola vitamina D3 orale (100.000 o 160.000 UI) non è riuscita a migliorare i livelli di HbA1c nei bambini con T1D.

Sulla base dei risultati di studi precedenti, alcuni ricercatori ritengono che il mantenimento di un livello sierico stabile di 25(OH)D3 a un livello adeguato di vitamina D (>30/mL[>75 nmol/L]) possa essere più significativo di un singolo picco elevato -dose orale di vitamina D3. È probabile che quest'ultimo non sia in grado di mantenere livelli sierici sufficienti di 25(OH)D3 durante il follow-up a lungo termine. Pertanto, Treiber et al. ha somministrato vitamina D3 per via orale a 15 bambini con T1D di nuova insorgenza (70 UI/kg/giorno-dose di carico del primo mese 140 UI/kg/giorno) per 12 mesi consecutivi per mantenere un livello elevato di 25(OH)D3 nel siero. Rispetto al gruppo placebo, il gruppo di intervento presentava una migliore funzionalità delle Treg nel sangue periferico a 12 mesi, ma non vi era alcuna differenza significativa nella funzione delle isole e nel livello di HbA1c tra i due gruppi (nel gruppo di intervento, la percentuale del livello di 25(OH)D3> 50 ng/mL[> 125 nmol/L]) era del 50% dopo 3 mesi mentre del 36% dopo 12 mesi); alcuni ricercatori usano l'integrazione diretta di 25(OH)D3 (calcifediolo), a partire da 10ug/d fino a mantenere il livello sierico di 25(OH)D3 50-80 ng/mL[125-200 nmol/L] (mantenuto a 71± 5 ng/mL[177,5±12,5 nmol/L] dopo 1 anno in media), il livello di FCP del gruppo di intervento è rimasto stabile dopo 1 anno di trattamento; alcuni studi hanno utilizzato il calcitriolo (1,25(OH)D3, o vitamina D attiva) 0,25ug qod per somministrazione orale continua per 1 anno. Il consumo di insulina del gruppo di intervento è diminuito, ma non è stata osservata alcuna differenza nella funzione delle isole.

Vale la pena notare che la risposta di un individuo a una data dose di vitamina D è molto variabile e dipende da diversi fattori, come lo stato di vitamina D al basale, la percentuale di grasso corporeo, il sesso, l'etnia, la genetica, i cambiamenti stagionali, i farmaci e il tipo di formula di vitamina D. . Pertanto, il disegno di ricerca ottimizzato è necessario per valutare in modo più efficace l'impatto della vitamina D sui risultati della ricerca. Il colecalciferolo (vitamina D3) è ancora considerato la forma di dosaggio della vitamina D più promettente a causa della sua lunga emivita, dell'ampia finestra di sicurezza e della praticità (farmaci da banco). In sintesi, questo studio intende utilizzare il colecalciferolo, fattori individuali integrati, sulla base del mantenimento di un livello sierico elevato di 25(OH)D3, e un piano di ricerca ottimizzato per estendere il tempo di intervento per valutare l'effetto della vitamina D sul T1D pancreatico funzione dell'isoletta.